ГЛАВА 15. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

ГЛАВА 15. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

В широком смысле диуретиками называют ЛС, которые увеличивают образование мочи, однако значимый мочегонный эффект отмечают только при уменьшении реабсорбции натрия. Диуретики вызывают натрийурез, влияя на клетки нефрона или изменяя состав первичной мочи.

История терапии отёчного синдрома началась с препаратов наперстянки, описанных Т. Уитерингом в 1785 г. Увеличение диуреза под влиянием препаратов ртути послужили обоснованием для использования в XIX в. каломели в качестве мочегонного средства. В начале XX в. с целью увеличения диуреза стали применять производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Открытие первой группы антибактериальных препаратов (сульфаниламидов) послужило началом разработки почти всех современных диуретических ЛС. При использовании сульфаниламидов было отмечено развитие ацидоза. Благодаря изучению этого эффекта удалось целенаправленно создать первый диуретик - ацетазоламид. Путём химической модификации бензилсульфаниламида были получены сначала тиазидные, а затем петлевые диуретики. В 60-70-е годы прошлого столетия были созданы прямые и непрямые антагонисты альдостерона.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Существуют несколько классификаций диуретиков: по механизму действия, по скорости наступления и продолжительности мочегонного эффекта, по выраженности воздействия на экскрецию воды и солей, по влиянию на кислотно-основное состояние. Практически значимой считают классификацию, основанную на механизме действия препаратов.

Ингибиторы карбоангидразы.

Осмотические диуретики.

Ингибиторы транспорта ионов натрия, калия и хлора (петлевые диуретики).

Ингибиторы транспорта ионов натрия и хлора (тиазидные и тиазидоподобные диуретики).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы, 2 - осмотические диуретики, 3 - ингибиторы Na+-K+-2Cl - транспорта (петлевые диуретики), 4 - ингибиторы Na+-Cl - транспорта (тиазиды и тиазидоподобные диуретики), 5 - калийсберегающие диуретики. Реабсорбция натрия падает по мере прохождения фильтрата по нефрону. Наиболее сильный натрийурез достигается при проксимальной блокаде реабсорбции натрия, но это приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в дистальных отделах.

Данные о влиянии диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведены в табл. 15-1.

К этой группе диуретиков относят ацетазоламид, блокирующий карбоангидразу в просвете нефрона и в цитозоле эпителиальных клеток проксимального канальца. В этом отделе нефрона реабсорбция натрия происходит двумя путями: пассивная реабсорбция ионов клетками эпителия и активный обмен на ионы водорода (последний связан с обменом бикарбоната). Бикарбонат, присутствующий в первичной моче, в просвете нефрона вместе с ионами водорода образует угольную кислоту, которая под влиянием карбоангидразы разлагается на воду и углекис-

15.1. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

Таблица 15-1 . Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

лый газ. Углекислый газ проникает в клетки эпителия, где под действием карбоангидразы происходит обратная реакция. При этом бикарбонат секретируется в кровь, а ионы водорода активно переносятся в просвет нефрона в обмен на ионы натрия. Из-за повышения содержания натрия увеличивается осмотическое давление в клетке, вследствие чего происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части нефрона в петлю Хенле поступает уже только 25-30% первичного фильтрата мочи.

В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение бикарбоната и натрия, а также рН мочи (до 8). Из-за снижения образования ионов водорода уменьшается активность транспорта ионов натрия в обмен на ионы водорода, поэтому реабсорбция натрия падает, осмотический градиент уменьшается и диффузия воды и ионов хлора снижается. При увеличении концентраций натрия и хлора в фильтрате возрастает дистальная реабсорбция этих ионов. При этом повышенная реабсорбция натрия в дистальном канальце приводит к росту электрохимического градиента мембраны клеток, что способствует активной экскреции калия. Необходимо отметить, что в результате применения диуретиков этой группы реабсорбция бикарбоната почти полностью прекращается, но благодаря независимым от карбоангидразы механизмам около 60-70% ионов гидрокарбаната всасывается из фильтрата в дистальных отделах. Экскреция натрия возрастает всего на 5%, магния и кальция - не меняется, а фосфатов - увеличивается из-за неизвестных механизмов.

Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинномозговой жидкости. Препарат также обладает противосудорожной активностью (механизм действия не уточнён).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ацетазоламида представлена в табл. 15-2.

В качестве диуретика ацетазоламид для монотерапии не используют. При сердечной недостаточности препарат можно применять в сочетании с петлевыми диуретиками для увеличения выделения мочи (метод последовательной блокады нефрона) или для коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. В офтальмологии ацетазоламид назначают при глаукоме. Как вспомогательное средство препарат используют при эпилепсии. ЛС эффективно также для профилактики острой высотной болезни, поскольку развивающийся при приёме ацетазоламида ацидоз способствует восстановлению чувствительности дыхательного центра к гипоксии.

Режим дозирования ацетазоламида представлен в табл. 15-3.

Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показатели диуретических лекарственных средств

Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретических лекарственных средств

* Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.

** Диуретическое действие.

*** Снижение внутриглазного давления.

К побочным эффектам данной группы диуретиков относят парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипокалиемия, гиперурикемия, лекарственная лихорадка, кожная сыпь, угнетение костного мозга, почечные колики с образованием камней (редко). При циррозе печени из-за снижения выведения ионов аммония возможно развитие энцефалопатии. В щелочной среде мочи отмечают преципитацию солей фосфата кальция с формированием камней. При тяжёлых формах хронической обструктивной болезни лёгких из-за возможности усиления ацидоза препарат противопоказан.

15.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Механизм действия маннитола и мочевины заключается в повышении осмотического давления крови, увеличении почечного кровотока и осмолярности фильтрата, уменьшении реабсорбции воды и ионов натрия в проксимальном канальце, нисходящей части петли Хенле и собирательных трубочках.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы диуретиков представлена выше (см. табл. 15-2). Препараты не всасываются из ЖКТ, поэтому их назначают только внутривенно.

Показания к применению и режим дозирования

Осмотические диуретики в неврологии и нейрохирургии применяют для уменьшения отёка мозга, в офтальмологии - при остром приступе глаукомы. Данную группу диуретиков можно однократно использовать при острой почечной недостаточности вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоурической фазы в неолигоурическую. При отсутствии эффекта повторно вводить диуретики не следует. Режим дозирования препаратов приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты и противопоказания

При назначении мочевины возможно развитие флебитов. При сердечной недостаточности из-за начального увеличения объёма циркулирующей крови возможно повышение давления наполнения левого желудочка с усилением застоя в малом круге кровообращения (вплоть до развития отёка лёгких).

15.3. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ, КАЛИЯ И ХЛОРА (ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К данной группе диуретиков относят фуросемид, торасемид и этакриновую кислоту, которые действуют в восходящей части петли Хенле.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пассивная диффузия воды в нисходящей части петли Хенле возможна только при наличии осмотического градиента между интерстициальной тканью почек и первичной мочой. Подобный градиент появляется благодаря реабсорбции натрия из толстого сегмента восходящей части петли Хенле в интерстициальную ткань. Давление поступающей в восходящую часть петли воды превышает давление в интерстиции, поэтому в тонком сегменте натрий пассивно диффундирует по градиенту в интерстициальную ткань. В толстом сегменте начинается активная реабсорбция хлора (вместе с натрием и калием). Стенки восходящей части петли Хенле непроницаемы для воды. Большая часть калия, реабсорбированного вместе с натрием и хлором, возвращается обратно в просвет нефрона. Пройдя петлю Хенле, объём первичной мочи уменьшается на 5-10%, причём жидкость становится гипоосмолярной по отношению к плазме крови.

Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию хлора (следовательно, натрия и калия) в толстом сегменте восходящей части петли Хенле (см. табл. 15-1). В результате осмолярность интерстициальной ткани снижается и диффузия воды из нисходящей части петли Хенле уменьшается. Эта группа мочегонных препаратов вызывает сильный натрийурез (до 25% профильтрованного натрия).

Из-за увеличенного количества ионов натрия, поступающего в дистальные отделы нефрона, растёт экскреция ионов калия и водорода. В настоящее время не существует чёткого объяснения некоторому повышению потери магния и кальция с мочой под влиянием фуросемида.

Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связано с наличием в молекуле препарата сульфаниламидной группы. Этот эффект отмечают при назначении ЛС только в больших дозах, и он проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КОС в крови развиваются из-за повышенной экскреции ионов водорода (появляется метаболический алкалоз).

При назначении диуретиков этой группы происходят улучшение почечной перфузии и перераспределение почечного кровотока. Этот эффект объясняют активацией калликреин-кининовой системы и, возможно, повышением синтеза простагландинов, косвенным подтверждением чего служит уменьшение диуретического эффекта при

сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез простагландинов. Ингибиторы транспорта натрия, калия и хлора эффективны при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин.

При длительном использовании петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой кислоты.

Фуросемид непосредственно снижает тонус вен, что особенно чётко отмечают при его внутривенном введении. Венодилатирующее действие наступает раньше, чем развивается диуретический эффект, что связывают со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в результате чего увеличивается продукция предсердного натрийуретического фактора (пептида с вазодилатирующими свойствами).

Фуросемид слабо влияет на рН мочи. Препарат эффективен при ацидозе и алкалозе первичной мочи, а также его мочегонное действие не зависит от КОС в крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика петлевых диуретиков приведена выше (см. табл. 15-2). Эффективность препаратов зависит от многих факторов, в том числе от фармакокинетических особенностей ЛС. Считают, что диуретики следует принимать натощак. Однако в исследованиях обнаружено, что при приёме пищи замедляется, но не снижается абсорбция препарата, поэтому биодоступность ЛС не изменяется. Мочегонный эффект, тем не менее, разовьётся быстрее и будет более выражен при приёме диуретиков натощак, поскольку большее количество препарата достигнет нефрона за единицу времени, однако общее количество выделенной мочи будет одинаковым. В отношении фуросемида, как наиболее часто используемого препарата, следует помнить о том, что существуют значительные различия в абсорции (и, следовательно, в мочегонном эффекте) генерических форм ЛС. Из-за этого обстоятельства можно сделать неправильный вывод о наличии у пациента рефрактерности к принимаемому внутрь препарату. Между тем, при переходе на иную торговую марку фуросемида (или этакриновую кислоту) часто наблюдают необходимый эффект.

Поскольку препараты имеют короткий период полувыведения, показан дробный приём суточной дозы, однако вечерний приём диуретиков в большинстве случаев бывает невозможен, поэтому ЛС данной группы назначают однократно. Иногда при тяжёлой сердечной недостаточности с усилением симптомов заболевания ночью пациенты принимают 35% суточной дозы препарата днём.

Петлевые диуретики в значительной степени связаны с белками плазмы крови и не проходят в первичную мочу через клубочковый фильтр, поэтому эти препараты достигают места действия путём сек-

реции в просвет нефрона в проксимальном канальце. При почечной недостаточности из-за накопления органических кислот, которые секретируют те же транспортные системы, что и петлевые диуретики, снижается мочегонный эффект последних.

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению этой группы диуретиков служат артериальная гипертензия, гипертонический криз, острая (отёк лёгких и кардиогенный шок) и хроническая сердечная недостаточность, отёч- ный синдром при циррозе печени, гиперкальциемия, гиперкалиемия, острая и хроническая почечная недостаточность, форсированный диурез при интоксикациях. Режим дозирования петлевых диуретиков представлен выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

К побочным эффектам петлевых диуретиков относят гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гиперурикемию, диспепсию, кожную сыпь, острую гиповолемию (при внутривенном введении), ототоксичность (при внутривенном введении или назначении высоких доз). Неспецифические побочные эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Побочные эффекты зависят не от дозы препарата, а от величины и скорости мочегонного эффекта.

При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролитного баланса. Это особенно важно при терапии состояний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге кровообращения, генез которых не вполне ясен из-за сложности дифференциальной диагностики или неотложности ситуации. Например, введение диуретика при выраженной одышке, обусловленной не диагностированным экссудативным или констриктивным перикардитом, может привести к резкой артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии следует оценить основные факторы, влияющие на эффективность и безопасность лечения.

Скопление жидкости в плевральной или перикардиальной полостях.

Местные причины симптомов застоя (тромбофлебит при отёке ног).

Противопоказания

Противопоказаниями к назначению петлевых диуретиков служат аллергические реакции на сульфаниламиды (для фуросемида), ану-

рия при острой почечной недостаточности при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата и гипонатриемия. По концентрации натрия в плазме крови нельзя судить о содержании данного элемента в организме. Например, при гиперволемии (сердечная недостаточность с вовлечением обоих кругов кровообращения, анасарка при циррозе печени) возможна гипонатриемия разведения, которую не считают противопоказанием к назначению петлевых диуретиков. Гипонатриемии, развивающейся под влиянием диуретиков, обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия.

15.4. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ И КАЛИЯ (ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ)

К этой группе ЛС относят гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада реабсорбции натрия и хлора в дистальных канальцах нефрона, где происходит активная реабсорбция натрия и хлора, а ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона по электрохимическому градиенту. Осмолярность фильтрата при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен кальция.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подразделяют по химическому строению молекулы, в основе которой лежит сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазидные диуретики - аналоги бензотиадиазина, а тиазидоподобных диуретики - различные гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазидные диуретики вызывают умеренный натрийурез, поскольку большая часть натрия (до 90%) реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона. Повышенное содержание ионов натрия в фильтрате приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в собирательных трубочках и росту секреции калия в просвет нефрона. Только тиазидные (но не тиазидоподобные) диуретики слабо ингибируют карбоангидразу, поэтому при их назначении усиливается выведение фосфатов и бикарбоната. При назначении тиазидных диуретиков повышается экскреция магния и снижается выведение кальция благодаря увеличению реабсорбции последнего. При длительном применении препаратов растёт концентрация мочевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения её секреции. Мочегонный эффект препаратов данной группы снижается при падении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при

величине этого показателя менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно, их эффективность, уменьшается при щелочной реакции мочи.

К экстраренальным эффектам тиазидных диуретиков относят релаксируюшее действие на мышечные волокна резистивных сосудов и гипергликемию. Причины подобных изменений не ясны, но предполагают, что препараты активируют калиевые каналы, в результате чего клетка гиперполяризуется. В мышечных волокнах артериол при гиперполяризации уменьшается поступление кальция внутрь клетки и, следовательно, развивается миорелаксация, а в β-клетках поджелудочной железы происходит снижение секреции инсулина. Имеются данные о том, что «диабетогенный» эффект тиазидных диуретиков обусловлен гипокалиемией. Тиазидные диуретики также вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика

Фармакокинетика препаратов данной группы ЛС приведена выше (см. табл. 15-2). Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Препараты данной группы имеют различия в периодах полувыведения.

Показания к применению и режим дозирования

К показаниям для применения тиазидных диуретиков относят артериальную гипертензию, хроническую сердечную недостаточность, кальциевый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования данной группы ЛС указан выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма тиазидных диуретиков возможно развитие следующих побочных эффектов: гипокалиемия, гиперурикемия, диспепсия, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, повышенные слабость и утомляемость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некротические васкулиты (редко). Как и в случае петлевых диуретиков, наиболее серьёзными побочными эффектами считают нарушения водно-электролитного баланса.

Противопоказания

К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций относят пациентов, принимающих антиаритмические препараты I и III классов, а также сердечные гликозиды, так как возможная гипокалиемия может спровоцировать развитие опасных для жизни желудочковых нарушений ритма.

15.5. АНТАГОНИСТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

К антагонистам минералокортикоидных рецепторов относят спиронолактон и канреноат калия*. В настоящее время проводят клинические испытания нового препарата эплеренона.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Особенностью собирательных канальцев, где действуют препараты данной группы, служит раздельный транспорт воды и ионов. Реабсорбция воды в данном отделе нефрона находится под контролем антидиуретического гормона, а ионов натрия - альдостерона. Входящий в клетку по особым каналам натрий вызывает деполяризацию мембраны, что сопровождается появлением электрохимического градиента, и ионы калия и водорода пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. В основном потеря калия с мочой (40- 80 мэкв/сут) обусловлена именно процессом секреции данного иона в собирательных трубочках. Учитывая, что в этом отделе нефрона ионы калия не реабсорбируются, источником внутриклеточного калия служит K+, Na+-зависимая АТФаза, которая обменивает натрий клетки на калий из интерстициальной ткани. Ионы хлора проникают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.

В клетках эпителия нефрона альдостерон связывается с минералокортикоидными рецепторами. Образовавшийся комплекс взаимодействует с ДНК, благодаря чему повышается синтез альдостерон-стимулированных белков. Эти белки активируют натриевые каналы и способствуют формированию новых каналов, поэтому натрий начинает активно реабсорбироваться, наружный заряд мембраны снижается, электрохимический трансмембранный градиент увеличивается и ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона связываются с альдостероновыми рецепторами и нарушают дальнейшие этапы описанной выше цепи.

Под влиянием антагонистов альдостерона секреция калия, магния и кальция падает. Выраженность данного эффекта зависит от содержания альдостерона.

К внепочечным эффектам спиронолактона относят подавление альдостерон-стимулированного фиброза в миокарде.

Фармакокинетика

Фармакокинетика антагонистов минералокортикоидных рецепторов указана выше (см. табл. 15-2). Действие спиронолактона и канреноата калия обусловлено одним активным метаболитом - канреноном. Канреонат калия вводят только внутривенно, а спиронолактон назначают внутрь. Последний практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень в канренон, который, собственно, и отвечает за антиминералокортикоидную активность спиронолактона. Оставшаяся часть препарата подвергается энтерогепатической циркуляции.

Показания к применению и режим дозирования

Спиронолактон, предложенный в качестве мочегонного ЛС, не вызывающего гипокалиемии, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, не заменил тиазидные и петлевые диуретики вследствие недостаточной эффективности. Длительное время препарат широко назначали при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако после широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов АПФ, также способствующих сохранению калия в организме, применение спиронолактона было ограничено. Повторно широко препарат стали назначать в конце 90-х годов прошлого века, когда было доказано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) способствует увеличению продолжительности жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спиронолактон остаётся препаратом выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.

Режим дозирования препарата приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

На фоне приёма антагонистов минералокортикоидных рецепторов возможны следующие побочные эффекты: гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции, тошнота, рвота, диарея, гастрит, язва желудка.

Противопоказания

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов противопоказаны при гиперкалиемии. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.6. ИНГИБИТОРЫ ПОЧЕЧНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НАТРИЕВЫХ

КАНАЛОВ (НЕПРЯМЫЕ АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)

В эту группу диуретических ЛС входят триамтерен и амилорид, блокирующие натриевые каналы в дистальной части дистальных канальцев и собирательных трубочках.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы, снижают реабсорбцию натрия, вследствие чего транспорт ионов калия и водорода в просвет нефрона падает. Препараты способствуют уменьшению экскреции магния и кальция. Выраженность калийсберегающего действия амилорида и триамтерена не зависит от концентрации альдостерона в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов приведена выше (см. табл. 15-2). В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита гидрокситриамтерена, который выводится почками.

Показание к применению и режим дозирования

Основная цель назначения триамтерена и амилорида - профилактика гипокалиемии при использовании петлевых и тиазидных диуретиков. По этой причине ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов в качестве монотерапии не применяют. Разработан ряд комбинированных препаратов, например фуросемид + спиронолактон, гидрохлортиазид + амилорид, гидрохлортиазид + триамтерен.

Режим дозирования препаратов этой группы диуретиков приведён выше (см. табл. 15-3).

Побочные эффекты

Выделяют следующие побочные эффекты ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов: гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, мегалобластная анемия (триамтерен), интерстициальный нефрит (триамтерен).

Противопоказания

Противопоказанием для назначения данной группы диуретиков служит гиперкалиемия. При почечной недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.

15.7. ВЫБОР ДИУРЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - наиболее эффективные препараты при артериальной гипертензии, несмотря на менее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Отчасти это можно объяснить тем, что реабсорбция натрия при назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков нарушается в течение более длительного времени по сравнению с петлевыми мочегонными ЛС. Не исключено и прямое вазодилатирующее действие. Все тиазидные диуретики в одинаковой степени эффективны при терапии повышенного АД, поэтому проводить замену препарата в пределах данной группы не имеет смысла. Индапамид в меньшей степени повышает концентрацию триглицеридов и холестерина в плазме крови. Петлевые диуретики обычно используют при сопутствующей сердечной или почечной недостаточности.

При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от тяжести симптомов застоя. На начальных стадиях достаточно применения тиазидных диуретиков. Мочегонный эффект возрастает пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в дозах от 12,5 до 100 мг/сут), поэтому эти мочегонные ЛС называют диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики добавляют при неэффективности тиазидных. В случае тяжёлой сердечной недостаточности терапию сразу начинают с фуросемида или этакриновой кислоты. Мочегонные ЛС - препараты симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования зависит от клинической картины заболевания (признаков застоя в малом и/или большом кругах кровообращения) и может быть достаточно гибким, например, препарат можно назначать через сутки или 2 раза в неделю. Иногда пациент ежедневно принимает тиазидный препарат, к которому регулярно (например, 1 раз в неделю) добавляют петлевой диуретик. Петлевые мочегонные ЛС эффективны в широком диапазоне доз. Например, фуросемид можно применять в дозе 20-1000 мг/сут, поэтому петлевые мочегонные называют диуретиками с «высоким потолком действия».

При острой сердечной недостаточности (отёк лёгких) вводят только петлевые диуретики и только внутривенно. Уменьшение одышки отмечают через 10-15 мин (венодилатирующее действие), а мочегонный эффект развивается через 30-40 мин. Замедленное развитие клинических эффектов или прогрессирование симптоматики служат показанием к повторному введению препаратов, обычно в двойной дозе.

При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделяют этап активной диуретической терапии, проводимой для выведения избытка жидкости, и этап поддерживающей диуретической терапии, цель которой заключается в сохранении достигнутого водного баланса. У больных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного назначения петлевых диуретиков. Доза зависит от трёх факторов: предшествующего приёма диуретиков (фармакологический анамнез), состояния функций почек и значения систолического АД. Кратность введения мочегонных ЛС определяют исходя из величины диуреза и динамики клинического состояния пациента после первой дозы. В менее тяжёлых ситуациях возможно ведение больного с приёмом диуретиков внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу мочегонных ЛС уменьшают, а адекватность выбранной дозы проверяют по изменению массы тела.

Спиронолактон показан всем пациентам с тяжёлыми формами сердечной недостаточности, поскольку он положительно влияет на прогноз заболевания для жизни. Спиронолактон рекомендуют назначать при состоянии декомпенсации кровообращения, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома, так как при сниженном сердечном выбросе страдает печёночный метаболизм и скорость распада альдостерона снижается. Таким образом, гиперальдостеронизм обусловлен не только активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, но и нарушенным метаболизмом альдостерона. При умеренной сердечной недостаточности спиронолактон можно использовать для коррекции гипокалиемии на фоне приёма тиазидных и петлевых диуретиков, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или доза последних недостаточна.

Основными патогенетическими факторами формирования асцита при циррозе печени служат повышенное гидростатическое давление в системе портальной вены, снижение онкотического давления плазмы крови, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие уменьшения ОЦК и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Спиронолактон при данном заболевании считают препаратом выбора. Препарат начинает действовать через 3-5 сут, поэтому титрование дозы проводят именно с учётом этого интервала. Петлевые диуретики добавляют к спиронолактону при неэффективности последнего и нормализации содержания альбумина в плазме крови. При назначении фуросемида без спиронолактона адекватный диурез отмечают только у 50% пациентов.

15.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Артериальная гипертензия

При монотерапии артериальной гипертензии тиазидными диуретиками гипотензивный эффект развивается медленно, иногда через 2-3 мес. Титрование дозы препарата следует проводить с учётом данной особенности. При добавлении тиазидных диуретиков к уже проводимому лечению возможен чрезмерный гипотензивный эффект уже в первые дни, поэтому обычно вначале назначают минимальные дозы. При превышении средней терапевтической дозы препаратов риск развития основных побочных эффектов тиазидов (повышение концентрации триглицеридов и холестерина в крови, гипокалиемия, гиперурикемия) возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный гипотензивный эффект. Гипокалиемия появляется, по разным данным, у 5-60% больных. В большинстве случаев содержание калия снижается на 0,1-0,6 мг/дл. Гипокалиемия - дозозависимый побочный эффект, обычно возникающий в течение первого месяца терапии, однако в некоторых случаях снижение концентрации калия в крови может появиться в любое время, поэтому у всех пациентов следует проводить периодический контроль содержания калия в крови (1 раз в 3-4 мес).

Декомпенсация сердечной недостаточности

Цель терапии на этапе активной диуретической терапии - устранение избыточного объёма жидкости для облегчения состояния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации состояния больного лечение проводят для поддержания эуволемического состояния. Купирование отёчного синдрома не считают критерием перехода одной фазы в другую, поскольку у пациента сохраняются так называемые «скрытые» отёки, объём которых варьирует от 2 до 4 л. Поддерживающую диуретическую терапию следует начинать только после достижения больным массы тела, которая была до декомпенсации болезни. Другой частой ошибкой служит расценивание внутривенной терапии диуретиками как фазы активного диуреза, а перевод пациента на при- ём мочегонных препаратов внутрь в этом случае считают началом поддерживающей терапии.

Эффективность терапии контролируют по динамике симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы в лёгких, периферические отёки, степень набухания шейных вен) и массы тела больного. На этом этапе суточное снижение массы тела должно составлять 0,5-1,5 кг, поскольку более высокий темп чреват развитием побочных эффектов. Контроль диуреза считают менее точной методикой оценки лечения,

так как в этом случае не учитывают образования эндогенной воды, а также может быть затруднён подсчёт принятой воды, в том числе полученной с пищей. Кроме того, возможны ошибки в определении объёма выделенной мочи. Как правило, не учитывают потерю воды с дыханием, которая составляет 300-400 мл/сут, а при частоте дыхания более 26 в минуту это значение удваивается.

Для безопасности терапии осуществляют измерение АД и пульса в положении лежа и в ортостатическом положении. Снижение систолическогго АД более чем на 15 мм рт.ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаками гиповолемии.

Анализы крови при декомпенсации рекомендуют проводить каждые 3-4 сут. В первую очередь исследуют содержание калия, креатинина и мочевины в крови. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается, и реабсорбция мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики данного состояния рассчитывают соотношение мочевина/креатинин (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель превышает 20. Данные изменения бывают самым ранним и наиболее точным признаком чрезмерной скорости диуреза, когда клинических проявлений снижения ОЦК ещё нет. При тяжёлом состоянии умеренное (двукратное) повышение концентрации мочевины в крови допустимо при условии стабильности АД, однако при дальнейшем росте содержания этого вещества в крови необходимо снижать скорость диуреза. Уровень гематокрита и концентрация гемоглобина в крови не имеют значения в мониторинге терапии диуретиками. Нередко у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностью отмечают повышение содержания мочевины и креатинина в крови при поступлении в стационар, что может быть неверно истолковано как проявление патологии почек. Данные нарушения обусловлены снижением сердечного выброса и перфузии почек (ложная гиповолемия), что сопровождается компенсаторным повышением реабсорбции мочевины для увеличения осмоляльности плазмы крови. При низком почечном кровотоке фильтрация нарушается, и концентрация креатинина в плазме крови растёт. При терапии (в том числе диуретиками) увеличивается сердечный выброс и кровоснабжение почек и происходит нормализация этих лабораторных показателей.

При активной диуретической терапии возможно формирование так называемой ранней рефрактерности. Это состояние, характеризующееся быстрым снижением мочегонного эффекта, отмечают, как правило, у тяжёлых пациентов. В основе ранней рефрактерности лежит снижение почечного кровотока, развивающееся при назначении высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании с уменьшением осмолярности плазмы крови вследствие потери ионов натрия

приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению содержания антидиуретического гормона в крови. В результате реабсорбция натрия возрастает, а выведение воды уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы мочегонного препарата или добавлением диуретика другого класса, блокирующего реабсорцию натрия на другом участке нефрона. Данный подход получил название «метод последовательной блокады нефрона». Обычно к петлевым диуретикам добавляют тиазидные. Возможна комбинация ЛС с использованием спиронолактона и/или ацетазоламида. Поздняя рефрактерность формируется на этапе поддерживающей терапии, и её причина заключается в гипертрофии клеток дистальных канальцев нефрона под влиянием альдостерона и, следовательно, в повышенной реабсорбции натрия. Подходы к лечению такие же, как при ранней рефрактерности.

Необходимо подчеркнуть, что на любом этапе лечения целый ряд факторов может привести к снижению эффективности диуретической терапии. Основными из них считают несоблюдение режима малосолевой диеты, гипонатриемию и гипокалиемию, применение НПВС.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени

Цель терапии отёчно-асцитического синдрома при циррозе печени заключается в ежедневном снижении массы тела на 0,5-1,5 кг в сутки. Более агрессивный подход сопряжен с риском гиповолемии, так как обратная реабсорбция асцитической жидкости происходит медленно (около 700 мл/сут). При наличии периферических отёков снижение массы тела может быть больше (до 2 кг в сутки). Другой важный показатель эффективности лечения - объём живота (по нему можно прямо оценить уменьшение асцита). Необходимо точно измерять данный показатель, т.е. накладывать измерительную ленту на одном и том же уровне.

Следует также проводить мониторинг содержания калия в плазме крови, так как наиболее частый побочный эффект спиронолактона - гиперкалиемия (антиальдостероновое действие). Гипонатриемия чаще появляется при использовании петлевых диуретиков (для коррекции нарушения данные препараты временно отменяют). Диагностику преренальной азотемии проводят по вышеуказанным принципам. В каждом случае следует оценить пользу от агрессивного назначения диуретиков и риск осложнений (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Энцефалопатия - частое осложнение гиповолемии, при котором существует риск развития коматозного состояния, и по этой причине обязательно осуществляют мониторинг концентрации мочевины и креатинина в крови.

15.9. ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ПРИ ГИПОКАЛИЕМИИ

Контроль концентрации калия в плазме крови - обязательный компонент оценки безопасности диуретической терапии. В организме 98% калия содержится внутри клеток и только 2% - вне клеток, поэтому содержание данного элемента в плазме крови служит довольно грубым ориентиром всех запасов калия в организме. Доказано, что при снижении концентрации калия в плазме крови на 1 ммоль/л (например, с 5 до 4 ммоль/л) возникает дефицит данного элемента в 100-200 мэкв, а при падении содержания калия в крови с 3 ммоль/л до 2 ммоль/л нехватка составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения дефицита:

мэкв = мг молекулярная масса элемента (молекулярная масса калия составляет 39).

Например, в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия (для сравнения, в 100 г кураги содержится около 25 мэкв данного элемента). Рекомендуют ограничивать суточное количество калия, вводимого с заместительной целью, 100-150 мэкв, а скорость инфузии при внутривенном введении не должна составлять более 40 мэкв/ч.

Эталоны ответов

К комплексному экзамену

По дисциплине «Основы клинической фармакологии»

1. Классификация диуретиков. Клинико-фармакологическая характеристика петлевых и калийсберегающих диуретиков. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения петлевых и калийсберегающих диуретиков. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие петлевых и калийсберегающих диуретиков с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Диуретики - препараты, влияющие на диурез, имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона.

Проксимальные канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбция натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстициальное пространство. На реабсорбцию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангидразы.

1. Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбирующихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

2. Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Повышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли Генле. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Здесь точка приложения действия петлевых диуретиков.

Петлевые диуретики (фуросемид ) селективно блокируют транспорт Na+, К+, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Здесь точка приложения действия тиазидовых диуретиков.

Тиазидные диуретики (бензтиазид, хлоротиазид) угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н+, что может привести к гипокалиемии и алкалозу.

Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альдостерон регулирует обмен ионов натрия на Н+ и ионы калия. Здесь точка приложения действия калийсберегающих диуретиков.

Калийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или бло­кируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:

Диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

Петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15-25%;

Тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дистальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

Калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Назначение слабейшего из эффективных у данного больного диуретиков;

Назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих добиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800 - 1000 мл/сут, поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

Применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева­ния.

Ø В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно.

Ø При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуросемида внутрь.

Ø При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид + спиронолактон.

Ø Комбинацию фуросемида с калийсберегающими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Ø Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегающие диуретики.

Ø Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии, для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ø Ингибиторы карбоангидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и безопасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больного.

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД.

Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным - хлорталидон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетика. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах, хлорталидон медленно всасывается и действует долго.

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глюкокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек, сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальциемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид)

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т1/2 быстрой фазы равен 1,5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60-80%).

НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

Взаимодействие с другими Л С. При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальци­емия.

Клопамид (бринальдикс)

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1,5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержащих средств.

Индапамид (арифон)

Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е,). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетнка. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т1/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛР при применении индапамида отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

Структурно-функциональной единицей почки является нефрон 1 , который состоит из сосудистого клубочка, окруженного капсулой, системы извитых и прямых канальцев, кровеносных и лимфатических сосудов, нейрогумораль-ных элементов (рис. 25.1).

В результате фильтрации в клубочках почек образуется фильтрат (первич­ная моча), содержащий воду, глюкозу, аминокислоты, ионы бикарбонатов, фосфатов и другие соединения (ежедневно в организме образуется около 2 0 0 л клубочкового фильтрата). В дальнейшем при продвижении фильтрата по сис­теме канальцев происходит его концентрирование, 99% воды и электролитов подвергаются обратному всасыванию - реабсорбции. Замедление реабсорбции всего на 1% приводит к увеличению объема мочи в 2 раза, поэтому ЛС, даже незначительно влияющие на процессы обратного всасывания электролитов в канальцах нефрона, способны вызывать существенное изменение диуреза 2 . Вместе с тем патологические процессы, приводящие к временному или посто­янному изменению структуры клубочков и канальцев, способны вызывать се­рьезные изменения водно-электролитного баланса в организме.

Препараты, влияющие на диурез, - диуретики имеют различные механизмы действия и влияют на процессы в различных участках нефрона (табл. 25.2).

Кроме того, существуют внепочечные механизмы регуляции диуреза. При сни­жении системного уровня АД ниже 90 мм рт. ст. (например, при шоке) проис­ходят уменьшение почечного кровотока, снижение объема фильтрации и умень­шение диуреза. Критическим считается диурез менее 20 мл/ч. Классические диуретики в этой ситуации малоэффективны, так как при снижении фильтра­ции их проникновение в канальцы нефронов затруднено. Назначение ЛС, повышающих системное АД и/или увеличивающих почечный кровоток (добу-тамин, дофамин), приводит к увеличению диуреза.

1 Нефрон - структурно-функциональная единица почечной ткани. В каждой почке взрослого
человека насчитывается около миллиона нефронов. В зависимости от локализации различают
нефроны, расположенные более поверхностно - корковые нефроны и расположенные ближе к
мозговому слою - юкстамедуллярные нефроны.

2 Диурез - объем мочи, выделяемый почками за определенный промежуток времени.

Рис. 25.1. Строение нефрона. Области с высоким осмотическим давлением интерстици-альной жидкости обозначены более темным цветом.

Проксимальные 1 канальцы нефрона. В этом участке нефрона происходит активная реабсорбния натрия, сопровождающаяся изотоническим потоком воды в интерстациальное пространство. На реабсорбиию ионов в этом отделе вли­яют осмотические диуретики и ингибиторы карбоангилразы.

Осмотические диуретики (маннитол) - группа препаратов, фильтрующихся в клубочках нефрона, но плохо реабсорбируюшихся в дальнейшем. В прокси­мальных канальцах нефрона они повышают осмотическое давление фильтрата и выделяются почками в неизмененном виде с изоосмотическим количеством воды.

Ингибиторы карбоангидразы. Препараты этой группы (диакарб) уменьшают реабсорбцию бикарбонатов в проксимальных канальцах путем угнетения про­цессов гидратации двуокиси углерода:

со 2 +н; о -> н 2 со 3 -> H"+HCOf.

Образующиеся в результате этого процесса ионы водорода поступают в просвет канальца в обмен на ионы натрия. Таким образом, применение инги­биторов карбоангидразы увеличивает экскрецию воды, натрия и НС0 3 ~. По-

1 Проксимальный - расположенный ближе (в данном случае ближе к клубочку) в отличие от дистального, расположенного дальше.

Таблица 25.2. Основные свойства различных групп диуретиков

Группа препаратов	Экскреция нонов	Экскреция натрия	Диуретический эффект	Влияние на кислотно-основное состояние
Na +	к +	сг	HCOf	Са*
Тиазидные диуретики	Т	Т	т			++	++	Алкалоз
Петлевые диуретики	Т	Т	т	4-или не изменя­ется	t	+++	+++	Не изменяется
Калийсберегающие диуретики	Т		Не изменя­ется	t	Не изменяется	+	+	Ацидоз*
Антагонисты альдостерона	Т		Не изменя­ется	Т	Не изменяется	+**	+**	Не изменяется
Осмотические диуретики	Т	Не изменя­ется	т	Г	Не изменяется	+	+-н-	Не изменяется
Ингибиторы карбоангидразы	Т	тт	Не изменя­ется	t	Не изменяется	+hi	+	Ацидоз

* При длительном применении в высоких дозах.

" Эффект более выражен при гиперальдостерони^мй.

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса ■> 455

вышение концентрации натрия в просвете канальца приводит к увеличению секреции калия. Потеря организмом бикарбоната может приводить к возник­новению метаболического ацидоза, но при этом диуретическая активность ингибиторов карбоангидразы также снижается.

Восходящий отдел петли нефрона. Этот отдел нефрона непроницаем для воды, но в нем происходит реабсорбция ионов хлора и натрия. Ионы хлора активно переходят в интерстициальное пространство, увлекая за собой ионы натрия и калия (Na + , K + , 2С1 - -контранспортер), кроме того, примерно поло­вина ионов натрия в этом отделе реабсорбируется пассивно. В результате ин-терстициальная жидкость становится гипертоничной по отношению к жидко­сти в просвете канальца. Реабсорбция воды происходит пассивно по градиенту осмотического давления через нисходящий участок петли нефрона. Петлевые диуретики (фуросемид) селективно блокируют Na + , К + , 2Сl - -контранспортер, нарушая транспорт ионов, что приводит к увеличению диуреза. Одновремен­но повышается экскреция ионов магния и кальция.

Дистальный каналец. В разводящем сегменте петли нефрона происходит активный совместный транспорт ионов натрия и хлора в интерстициальное пространство, в результате чего осмотическое давление фильтрата снижается. Здесь происходит реабсобция кальция, который в клетках соединяется со спе­цифическим протеином, а затем возвращается в кровь в обмен на ионы на­трия. Тиазидные диуретики угнетают транспорт ионов натрия и хлора, в ре­зультате чего выведение из организма этих ионов и воды повышается. Увеличение содержания ионов натрия в просвете канальца стимулирует про­цесс обмена ионов натрия на калий и Н + , что может привести к гипокалие-мии 1 и алкалозу.

Собирательные трубочки представляют собой альдостеронзависимый учас­ток нефрона, в котором происходят процессы, контролирующие гомеостаз калия. Альлостерон регулирует обмен ионов натрия на Н + и ионы калия. Ка-лийсберегающие диуретики понижают реабсорбцию ионов натрия, конкурируя с альдостероном за цитоплазматические рецепторы (спиронолактон) или бло­кируя натриевые каналы (амилорид). Препараты этой группы могут вызывать гиперкалиемию.

Классификация диуретиков. Диуретики классифицируют по их действию:

Диуретики, вызывающие преимущественно водный диурез (ингибито­ры карбоангидразы, осмотические диуретики), действуют преимущественно на проксимальные канальцы нефрона;

Петлевые диуретики с наиболее выраженным диуретическим действи­ем, подавляющие реабсорбцию натрия и воды в восходящем отделе петли Генле. Увеличивают экскрецию натрия на 15-25%;

Тиазидные диуретики, действующие преимущественно в области дис-тальных канальцев нефрона. Увеличивают экскрецию натрия на 5-10% ;

Калийсберегающие диуретики, действующие преимущественно в области собирательных трубочек. Увеличивают экскрецию натрия не более чем на 5%.

Принципы рациональной терапии и выбор диуретического препарата. Прин­ципиальные моменты в лечении мочегонными средствами:

Гипокалиемия - снижение концентрации калия в плазме крови,

456 * Клиническая фармакология и фармакотерапия > Глава 25

Назначение слабейшего из эффективных у данного 6оле,ного диуретиков;

Назначение мочегонных средств в минимальных дозах, позволяющих длиться эффективного диуреза (активный диурез предполагает прибавку 800-1000 мл/сут. поддерживающая терапия не более 200 мл/сут);

Применение комбинаций диуретиков с разным механизмом действия при недостаточной эффективности.

Выбор диуретического средства зависит от характера и тяжести заболева-ния, В неотложных ситуациях, например при отеке легких, сильные и быстро­действующие петлевые диуретики вводят внутривенно. При выраженном отеч­ном синдроме (например, у пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности) терапию также начинают с внутривенного введе­ния петлевых диуретиков, а в дальнейшем переводят больного на прием фуро-еемида внутрь.

При недостаточной эффективности монотерапии используют комбинации диуретиков с разным механизмом действия: фуросемид + гидрохлортиазид, фуросемид t епиронолактон.

Комбинацию фуросемида с калийсберегаюшими диуретиками используют также для предупреждения нарушения баланса калия.

Для длительной терапии (например, при артериальной гипертензии) при­меняют тиазидные и калийсберегаюшие диуретики.

Осмотические диуретики показаны для увеличения водного диуреза и пре­дупреждения анурии (например, при гемолизе), а также для снижения внут­ричерепного и внутриглазного давления.

Ингибиторы карбоаигидразы используют при глаукоме (уменьшает продук­цию внутриглазной жидкости), при эпилепсии, при острой высотной болезни, для повышения выведения с мочой фосфатов при тяжелой гиперфосфатемии.

Контроль эффективности и бе.(опасности диуретической терапии. Эффектив­ность терапии оценивается по ослаблению симптомов (одышки при отеке лег­ких, отеков при хронической сердечной недостаточности и т.д.), а также по увеличению диуреза. Наиболее надежный способ контроля эффективности долговременной диуретической терапии - взвешивание больших).

Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно оценивать водно-электролитный баланс и АД, в некоторых случаях при про­ведении интенсивной терапии и реанимации может потребоваться контроль центрального венозного давления и состояния свертывающей системы крови (см. главу 20).

25.6.1. Клиническая фармакология тиазидных и тиазидоподобных диуретиков

К тиазидным диуретикам относятся гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид. хлоротиазид, циклотиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, к тиазидоподобным - хлорталилон, клопамид, ксипамид, индапамид, метолазон.

Фармакокинетнка. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики хорошо всасы­ваются в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь. Хлоротиазид плохо растворим в липидах. хлорталилон медленно всасывается и действует долго.

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса ♦ 457

Связывание с белками высокое. Препараты подвергаются в почках активной канальцевой секреции и поэтому являются конкурентами для секреции моче­вой кислоты, которая выводится из организма с помощью этого же механиз­ма. В результате удаление мочевой кислоты замедляется и повышается ее уро­вень в плазме крови. Диуретики выводятся почти полностью почками, индапамид выводится главным образом с желчью.

Показания. Артериальная гипертензия, задержка жидкости, отеки, связан­ные с сердечной недостаточностью, циррозом печени, отеки при лечении глю-кокортикостероидами и эстрогенами, некоторые нарушения функции почек, предупреждение образования кальциевых почечных конкрементов, лечение цен­трального и нефрогенного несахарного диабета.

Противопоказания. Анурия или тяжелое поражение почек (кроме индапа-мида), сахарный диабет, подагра или гиперурикемия, нарушение функции пе­чени, гиперкальииемия или гиперлипидемия, гипонатриемия. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам или другим сульфаниламидным пре­паратам.

Гидрохлоротиазид (гипотиазид)

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. В крови на 60% связывается с белками, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко, выводится почками. Начало действия через 30-60 мин, мак­симум достигается через 4 ч, продолжается 6-12 ч. Т 1/2 быстрой фазы равен 1 , 5 ч, медленной - 13 ч. Продолжительность гипотензивного эффекта 12-18 ч. Гидрохлоротиазид экскретируется более чем на 95% в неизмененном виде, глав­ным образом с мочой (60-80%).

НЛР. Большинство НЛР дозозависимы. Возможно развитие гипокалиемии, слабости, парестезии, гипонатриемии (редко) и метаболического алкалоза, глю-козурии и гипергликемии, гиперурикемии, гиперлипидемии. Диспепсические явления, аллергические реакции, гемолитическая анемия, холестатическая жел­туха, отек легкого, узелковый некротический васкулит.

При одновременном применении с амио-дароном, дигоксином, хинидином наблюдается повышение риска аритмий, связанных с гипокалиемией. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, могут противодействовать натрийурезу и повыше­нию активности ренина плазмы, вызываемому тиазидными диуретиками, могут снижать антигипертензивный эффект и объем мочи, возможно, путем подавления синтеза простагландинов или задержки натрия и жидкости. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность с сульфаниламид­ными препаратами, фуросемидом и ингибиторами карбоангидразы. При од­новременном применении с препаратами кальция возможна гиперкальии-емия.

Клопамид (бринальдикс)

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, латентный период 1 ч, максимальная концентрация в крови определя­ется через 1 , 5 ч, длительность действия 12 ч. 60% препарата выводится с мо­чой в неизмененном виде.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном применении снижает эффективность инсулина и других сахаросодержаших средств.

458 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 25

Индапамнд (арифон)

Фармакодинамика. Не только оказывает слабое диуретическое действие, но и расширяет системные и почечные артерии. Обладает гипотензивным действием.

Снижение АД объясняется снижением концентрации натрия и уменьшени­ем общего периферического сопротивления из-за снижения чувствительности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, повышения синтеза про-стагландинов (Е 2). При длительном применении у больных с умеренной арте­риальной гипертензией и нарушением функции почек индапамид ускоряет клу-бочковую фильтрацию. Он не влияет на содержание липидов в плазме крови, не изменяет параметры углеводного обмена даже у пациентов с сахарным диа­бетом. Индапамид используется главным образом как гипотензивное ЛС.

Индапамид дает пролонгированный гипотензивный эффект без значитель­ного влияния на диурез. Латентный период 2 нед. Максимальное устойчивое действие препарата развивается через 4 нед.

Фармакокинетика. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в крови определяется через 2 ч. В крови на 75% связывается с белками, может обратимо связываться с эритроцитами. Т |/2 около 14 ч. 70% экскретируется через почки, остальное - через кишечник.

НЛР при применении индапамила отмечаются у 5-10% больных. Возмож­ны тошнота, диарея, кожная сыпь, слабость.

25.6.2. Клиническая фармакология петлевых диуретиков

К петлевым диуретикам относятся фуросемид, буметанид, этакриновая кислота.

Показания. Задержка жидкости, отеки, связанные с декомпенсацией хро­нической сердечной недостаточности, циррозом печени, заболеваниями по­чек (в том числе ОПН), острая левожелудочковая недостаточность (отек лег­ких), острые интоксикации. Не используются для лечения артериальной гипертензии, но их можно применять для купирования гипертонических кри­зов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, а также для устранения гиперкальциемии.

Противопоказания. Тяжелые нарушения функции печени, панкреатит, са­харный диабет, гиперурикемия, нарушение слуха, повышенная чувствитель­ность к сульфаниламидным препаратам. С осторожностью назначают боль­ным с желудочковыми аритмиями.

Фуросемид (лазикс)

Фармакодинамика. Начало диуретического эффекта при приеме внутрь че­рез 30-60 мин, максимум через 1-2 ч, продолжительность 6-8 ч. При внутри­венном введении эффект проявляется через несколько минут, достигает макси­мума через 30 мин, продолжительность 2 ч. Препарат сохраняет эффективность при низкой клубочковой фильтрации, поэтому его можно использовать при почечной недостаточности.

Фармакокинетика. Фуросемид быстро и полно всасывается при введении любым путем. Биодоступность при приеме внутрь 60-70%, связывание с бел­ками плазмы более 90%. Т 0,5-1 ч. Биотрансформируется в печени с образо­ванием неактивных метаболитов. Выводится с мочой (88%) и желчью (12%).

Болезни почек и нарушения водно-электролитного баланса -fr 459

НЛР. Нарушения минерального обмена: гипонатриемия, гипохлоремичес-кий алкалоз, гипокалиемия и гипомагниемия. Ототоксичность, которая чаще встречается при нарушении функции почек, быстром парентеральном введении больших доз или при совместном приеме с другими ототоксичными препарата­ми (например, аминогликозидами).

Взаимодействие с д р у г и м и ЛС. Следует избегать одновременного или последо­вательного назначения фуросемида и амфотерицина В (усиливается неф-ротоксическое и ототоксическое действие амфотерицина, усугубляются наруше­ния водно-солевого баланса). При одновременном назначении с аминогликозидами возможны ото- и нефротоксические эффекты. При сочетании с ингибиторами АПФ возможно развитие гипотензии при приеме первой дозы, ингибиторы АПФ могут ослаблять выраженность вторичного гиперальдостеронизма и гипокалие-мии. Фуросемид может повышать уровень глюкозы в крови и уменьшать эффек­ты сахароснижаюших препаратов. НПВС, особенно индометаwин, могут проти­водействовать натрийурезу и повышению активности ренина, снижать эффективность фуросемида. При применении средств, вызывающих гипокалие-мию, возрастает риск развития гипокалиемни.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Диуретики (от греч. дйп?сзуйт -- мочеиспускание; мочегонные средства) -- средства различной химической структуры, тормозящие в канальцах почек реабсорбцию воды и солей, увеличивающие их выведение с мочой; повышающие скорость образования мочи и таким образом уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях.

Существуют разнообразные классификации диуретиков.

С позиций клинической фармакологии, представляется наиболее удобной классификация, предусматривающая деление диуретиков:

1) по преимущественной локализации действия в нефроне.

2) по ведущему механизму действия.

3) по силе клинического эффекта.

4) по скорости наступления эффекта и его продолжительности.

5) по влиянию на выведение калия (К), магния (Мg), кальция (Са), мочевой кислоты и др.

6) по влиянию на КЩР.

1. Деление диуретиков по преимущественной локализации действия в нефроне

В области клубочка действуют: а) сердечные гликозиды (СГ) и б) производные метилксантина. СГ способствуя увеличению общей и почечной гемодинамики, приводят к увеличению почечного кровотока и величины клубочковой фильтрации. Производные метилксантина (теофиллин, теобромин, кофеин), расширяют сосуды почек, улучшают почечный кровоток и величину клубочковой фильтрации. С этими механизмами связано незначительное увеличение диуреза при применении указанных препаратов. Однако, в большинстве случаев только увеличение клубочковой фильтрации не приводит к заметному увеличению диуреза из-за интенсивной реабсорбции натрия в нижележащих отделах нефрона. Выраженный диурез можно получить лишь блокируя реабсорбцию натрия и воды в канальцах.

Таким образом, указанные препараты не являются диуретиками в истинном их понимании, а их способность незначительно увеличивать диурез используется лишь по специальным показаниям. Например, у больных с сердечной недостаточностью диурез возрастает при назначении сердечных гликозидов и др. Монотерапия ксантиновыми производными в качестве диуретических средств в настоящее время не применяется, однако в сочетании с ингибиторами канальциевого транспорта натрия они могут способствовать мощному диуретическому эффекту.

Из современных препаратов к факультативным диуретикам гемодинамического действия могут быть отнесены антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, агонисты допамина,

"Истинные" диуретические средства.

Диуретики, действующие на проксимальный каналец нефрона Реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах нефрона подавляется: 1) ингибиторами карбоангидразы и 2) осмотическими диуретиками.

1) Ингибитор карбоангидразы - ацетазоламид (син. диакарб, фонурит) замедляет образование ионов водорода в канальцевом эпителии и уменьшает его секрецию в просвет канальцев и их обмен на ионы натрия. Снижение реабсорбции натрия сопровождается увеличением выведения бикарбонатов.

Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками, так как значительная часть нереабсорбированного в этом отделе натрия реабсорбируется далее в петле Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце. С этим связан выраженный калийурез при применении диакарба.

Осмотические диуретики.

Маннитол, мочевина. Вводятся внутривенно капельно.

Механизм заключается в увеличении в просвете нефрона мало- или нереабсорбируемых осмотически активных веществ. Это сопровождается задержкой воды и снижением концентрации натрия в проксимальных канальцах, что прекращает его реабсорбцию и приводит к поступлению большого объема жидкости и солей в последующие отделы нефрона.

Эффект осмодиуретиков связан также с увеличением ОЦК и объёма внеклеточной жидкости, что приводит к снижению секреции альдостерона и диуретического гормона.

Необходимо обратить внимание на следующие практически значимые моменты: - вследствие значительного увеличения осмолярности (осмотического давления) крови, имеет место активное поступление в кровеносное русло жидкости из полостей и тканей мозга - эффект "промокашки", ввиду чего основными показаниями к назначению осмодиуретиков следует считать их применение в качестве дегидратирующих средств для предупреждения и уменьшения отека мозга; -вследствие наличия в их действии так называемой "гиперволемической фазы"-увеличения ОЦК и внеклеточной жидкости, осмодиуретики противопоказаны при выраженной почечной и сердечной недостаточности, отеке легких.

Диуретики, действующие на всем протяжении петли Генле особенно в ее восходящем отделе - "петлевые диуретики". Фуросемид (син. лазикс, фурантрил, фурезикс, фусид).

Буметанид (син. буринекс, бумекс) Этакриновая кислота (син. урегит, эдекрин) Пиретанид.

Торасемид.

"Петлевые" диуретики поступают в просвет нефрона (в основном за счет секреции и частично клубочковой фильтрации) и с током провизорной мочи достигают восходящего отдела петли Генле, где связываются с рецепторами наружных мембран канальцевых клеток и блокируют энергетические механизмы, обеспечивающие перенос ионов хлора из просвета канальца через базальную мембрану. Первично угнетая, снижая реабсорбцию хлора, "петлевые" диуретики, вторично опосредованно уменьшают реабсорбцию натрия и воды. Препараты этой группы вызывают выраженный натрийурез, хлорурез, калийурез и диурез. При длительном применении в больших дозах возможно развитие гипохлоремии и гипохлоремического алкалоза.

Необходимо отметить, что "петлевые" диуретики могут способствовать улучшению почечной перфузии, перераспределению почечного кровотока. В отличие от других препаратов, они эффективны и при снижении клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин, а фуросемид сохраняет диуретическую активность при снижении ее до 10-5 и даже 2 мл/мин. Увеличение дозы фуросемида вызывает параллельное нарастание диуреза.

У урегита этого действия нет: эффект наступает при увеличении дозы до 200, реже - 400 мг.

Фуросемид помимо диуретического действия способен непосредственно понижать тонус артерий и вен, особенно при внутривенном его введении. Последнее делает его абсолютно показанным в лечении острого отека легких.

Возможно развитие ототоксического действия при внутривенном введении больших доз (накапливается в кохлеарном аппарате внутреннего уха). Этому особенно способствует сочетание с аминогликозидами и цефалоспоринами (фуросемид уменьшает их элиминацию почками).

"Петлевые" диуретики вызывают увеличение экскреции Са2+ и Мg2+. Продолжительное применение может вызвать значительную гипомагнемию у некоторых больных, так как Са2+ активно реабсорбируется в дистальном извитом канальце, "петлевые" диуретики обычно не вызывают гипокальциемию. Однако, при расстройствах, которые сопровождаются гиперкальциемией, экскреция Са2+ может быть значительно повышена путем сочетания петлевых диуретиков с инфузией солевого раствора. Этот эффект весьма важен при лечении больных с гиперкальциемией.

Диуретики, действующие на кортикальный сегмент петли Генле, а также на начальный отрезок дистального канальца - «тиазидовые» диуретики.

Гипотиазид (син. гидрохлортиазид, дихлотиазид, эзидрекс) Циклометиазид (син. навидрекс)

Политиазид Хлорталидон (син. оксодолин, гигротон).

Клопамид (син. бринальдикс) Индапамид (син. индап, арифон) Метазолон Тикранафен.

Диуретики этой группы являются одними из наиболее широко распространенных мочегонных препаратов, а гипотиазид ряд авторов считает эталонным мочегонным средством, с действием которого сравнивают другие препараты.

Основным механизмом действия этих препаратов ряд авторов считает угнетение энергетического метаболизма (угнетение Na+, -АТФ-азы), в результате чего снижается реабсорбция натрия и воды.

Определенное значение в мочегонном эффекте имеет подавление карбоангидразы в проксимальном канальце, но значительно более слабое, чем у диакарба.

Угнетая реабсорбцию натрия, они приводят к выраженному повышению секреции калия. Они также повышают выведение магния, что необходимо учитывать при их применении у больных с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. у них обычно отмечается исходно пониженный уровень магния вследствие вторичного гиперальдостеронизма, а дальнейшее снижение магния может способствовать желудочковой аритмии.

В отличие от "петлевых" диуретиков, угнетающих реабсорбцию кальция в петле Генле, тиазиды увеличивают ее в дистальных извитых канальцах, что может привести к гиперкальцемии.

Мочегонный эффект препаратов данной группы уменьшается при снижении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях 30 мл/мин, что делает их неэффективными при тяжелой почечной и сердечной недостаточности. Выведение их почками и их эффективность уменьшается при щелочной реакции мочи.

Большинство препаратов этой группы обладают гипотензивным свойством, механизм которого окончательно не установлен. Считают, что они оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы резистивных сосудов, а также нивелируют влияние сосудосуживающих импульсов. Причем, гипотензивный эффект не параллелен натрийуретическому.

Могут вызывать парадоксальное уменьшение диуреза у больных с несахарным диабетом.

"Тиазиды" показаны при идиопатической гиперкальциемии для уменьшения образования кальциевых камней.

Диуретики, действующие на дистальный каналец нефрона (его конечный отрезок и собирательные трубочки.

К диуретикам, действующим на дистальный канадец, относятся ингибиторы альдостерона и блокаторы каналов проницаемости натрия через люменальную мембрану. Так как в дистальном канальце реабсорбируется сравнительно небольшое количество натрия, диуретики, действующие на этом участке нефрона, характеризуются слабым натрийуретическим действием и не могут вызывать значительный водный диурез. Эти препараты препятствуют секреции калия, снижая его экскрецию с мочой, и получили название калийсберегающих диуретиков.

1) "Конкурентные" ингибиторы альдостерона - верошпирон (син. спиронолактон, альдактон, спиро), канкреонат калия (солдактон), обладая структурным сходством с альдостероном, связывается со специфическими для альдостерона цитоплазматическими белковыми рецепторами, не позволяя ему проявить своего действия. В результате снижается реабсорбция натрия и секреция калия в этой части нефрона.

2) "Неконкурентные" ингибиторы альдостерона - триамтерен (син. дайтек, птерофен), амилорид (син. мидамор, туритрид), дихлорфенамид (син. даранид).

Они, непосредственно оказывая влияние на натриевые ионные каналы апикальной мембраны, уменьшают реабсорбцию натрия и снижают секрецию калия. Выраженность калийсберегающего действия этих препаратов не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.

2. Деление диуретиков по ведущему механизму действия

1. Мощные, или сильно действующие ("потолочные") диуретики:

Фуросемид, этакриновая кислота;

2. Диуретики средней силы действия, производные бензотиадиазина (тиазидные диуретики):

Дихлотиазид, политиазид;

3. Калийсберегающие диуретики:

1) антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (верошпирон, "Гедеон Рихтер"); 2) с неизвестным механизмом действия:

Триамтерен, амилорид.

По силе действия это слабые диуретики.

4. Ингибиторы карбоангидразы:

Диакарб (ацетазоламид).

Данный препарат как мочегонное также относится к слабым диуретикам.

Все четыре вышеперечисленные группы средств в первую очередь выводят соли, прежде всего натриевые и калиевые, а также анионы хлора, бикарбонатов, фосфатов. Именно поэтому препараты этих четырех групп называют салуретиками.

5. Осмотические диуретики:

Маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин, сорбит.

Эти мочегонные средства выносят в отдельную группу, поскольку они в первую очередь выводят из организма воду.

Использование диуретиков призвано изменить баланс натрия в организме, сделать его отрицательным. Только в этом случае увеличенная экскреция натрия будет сопровождаться повышением выделения воды из организма и спадением отеков.

"Потолочные, высокие", сильные, мощные диуретики (High ceiling diuretics).

ФУРОСЕМИД (Furosemidum) - считается петлевым диуретиком, так как диуретический эффект связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле, особенно в восходящем ее отделе.

Фуросемид (лазикс) табл по 40 мг, ампулы 1% раствор 2 мл (20 мг).

При приеме внутрь хорошо всасывается (до 90%). Однако всасываемость не устойчива и колеблется от 50 до 75%. При ХНК, выраженном отечном синдроме всасываемость уменьшается. Биодоступность в среднем 60%, следовательно, для создания в плазме крови концентрации, достигаемой внутривенным введением, внутрь следует назначать в дозе в 2-4 раза большей. Связь с белками плазмы 90-97%.

Т1/2 короткий - 1-1,5 ч. Выводится, в основном, почками путем клубочковой фильтрации канальцевой секреции (до 80%), но есть и экстраренальный путь выведения (до 20% через ЖКТ). Этот % увеличивается у больных с ХПН.

При внутривенном введении действие начинается через 5 мин и продолжается 2-3 ч, при приеме внутрь - через 30 мин - 1 ч.

И продолжается в среднем 6 ч.

При приеме внутрь эффект наступает в течение часа, а длительность действия равна 4-8 часам. При внутривенном введении мочегонный эффект наступает через 3-5 минут (в/м через 10-15 минут), достигая максимума через 30 минут. В целом эффект длится около 1, 5-3 часов.

Доза колеблется от 20 мг до 500 мг и более (при ХНК), до 1000 мг и более (при ХПН).

Этакриновая кислота (урегит; Acidum etacrinicum; Uregit) - таб. по 0, 05; 0, 1.

Препараты этой группы тормозят реабсорбцию натрия на 10-20%, поэтому являются мощными, кратковременно действующими диуретиками.

Фармакологический эффект обоих препаратов практически одинаков. Механизм действие фуросемида связывают с тем, что он существенно усиливает почечный кровоток (за счет увеличения синтеза простагландинов в почках). Кроме того, этот препарат угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз) в почках, крайне необходимые для реабсорбции ионов. Фуросемид умеренно (в два раза) увеличивает выведение с мочой калия и гидрокарбонатного иона, в большей степени кальция и магния, но снижает экскрецию мочевой кислоты. Помимо диуретического эффекта, фуросемиду присущи следующие действия, обусловленные как прямым влиянием на все гладкие мышцы сосудистой стенки, так и снижением содержания в них натрия, что, в итоге, снижает чувствительность миоцитов к катехоламинам:

1) прямой кардиостимулирующий;

2) противоаритмический;

3) сосудорасширяющий;

4) контринсулярный.

Кинетика урегита и буметанида близка к таковой фуросемида, однако они больше подвергаются метаболизму в печени и значительная часть выводится в виде метаболитов, так, например, буметанид - лишь на 20-30%.

Урегит хуже переносится больными, выпускается в таб. и ампулах по 50 мг. Максимальная суточная доза - 200 мг.

Буметанид выпускается в дозе 1 мг и ампулах по 0,25 мг.

Буметанид (буринекс) является производным метаниламида. По силе действия 1 мг буметанида соответствует 40 мг фуросемида. Эффект при приеме внутрь наступает через 2 ч и длится 4-бч., при внутривенном введении - через 15 -30 мин и длится около 2 ч. Быстро и полно всасывается в ЖКТ, на 90% связывается с белками плазмы, выводится с мочой з неизмененном виде 60%, с калом в виде метаболитов - 40%.

Назначают по 1-2мг натощак, внутривенно по 0,5-1 мг по тем же показаниям, что и фуросемид.

Противопоказания - анурия, печеночная кома, резкие электролитные нарушения. Назначают по 2,5-5 мг/сут.

Показания к применению:

В таблетках:

1. При хронических отеках, обусловленных хронической сердечной недостаточностью, циррозом печени, хроническим нефритом;

2. Как препараты выбора при сердечной недостаточности с тяжелыми нарушениями гемодинамики;

3. В комплексной терапии больных с гипертонической болезнью. - в растворе (в/в):

1. При остром отеке мозга и легких (дегидратационная терапия, отнятие воды из тканей);

2. При необходимости проведения форсированного диуреза (при острых медикаментозных отравлениях и отравлениях другими химическими веществами, выделяющимися преимущественно с мочой);

3. Гиперкальциемия различного генеза;

4. При гипертоническом кризе;

5. При острой сердечной недостаточности.

Доза фуросемида, впрочем как и любого другого мочегонного средства, считается правильно подобранной тогда, когда для данного больного диурез в период активной терапии увеличивается до 1, 5-2 литров/сутки.

Этакриновая кислота имеет те же показания к применению, что и фуросемид, за исключением гипертонической болезни, так как она непригодна для длительного применения.

Побочные эффекты.

Одной из наиболее часто встречающихся нежелательных реакций является гипокалиемия, которая сопровождается слабостью всех мышц, анорексией, запорами и нарушениями ритма сердечных сокращений. Этому способствует также и развитие гипохлоремического алкалоза, хотя данный эффект особого значения не имеет, поскольку действие данных препаратов не зависит от реакции среды.

Основные принципы борьбы с гипокалиемией:

Прерывистое назначение мочегонных средств, вызывающих потерю калия;

Комбинирование их с калийсберегающими диуретиками;

Ограничение натрия в пище;

Обогащение путем богатой калием диеты (изюм, курага, печеный картофель, бананы);

Назначение препаратов калия (аспаркам, панангин).

Препараты этой группы также задерживают секрецию мочевой кислоты, вызывая тем самым явления гиперурикемии. Это особенно важно учитывать у больных, страдающих подагрой.

Помимо гиперурикемии препараты могут вызвать явления гипергликемии и обострение сахарного диабета. Этот эффект наиболее вероятен у больных с латентным и манифестным типами течения диабета.

Способствуя повышению концентрации натрия в эндолимфе внутреннего уха, данные препараты вызывают ототоксический эффект (поражение слуха) . При этом, если использование фуросемида вызывает обратимые изменения, то применение урегита, как правило, сопровождаются необратимыми нарушениями слухового аппарата.

Следует также сказать о невозможности сочетания фуросемида и этакриновой кислоты с нефро- и ототоксичными антибиотиками (цепорин, цефалоридин - цефалоспорины первого поколения), аминогликозидными антибиотиками (стрептомицин, канамицин и др.), которые тоже оказывают повреждающее побочное действе на орган слуха.

При применении препаратов внутрь отмечаются незначительные, легкие диспепсические расстройства.

При приеме возможны кожные сыпи, снижение числа эритроцитов, лейкоцитов крови, поражения печени, поджелудочной железы. В эксперименте препараты иногда оказывают тератогенное действие.

Противопоказания к назначению мощных диуретиков:

Гиповолемия, выраженная анемия, почечная и печеночная недостаточность.

К препаратам мощного, но кратковременного действия относят также торасемид, буметанид, пиретанид.

Диуретики средней силы (производные бензотиадиазина или тиазидные диуретики).

Типичный представитель ДИХЛОТИАЗИД (Dichlothiazidum; в таб. по 0,025 и 0,100). Хорошо всасывается из ЖКТ. Мочегонный эффект развивается через 30-60 минут, достигает максимума через два часа и продолжается 10-12 часов.

Препараты этой группы снижают активную реабсорбцию хлора, соответственно, пассивную натрия и воды в широкой части восходящей части петли Генле.

Механизм действия препарата связан с уменьшением энергообеспечения процесса переноса хлора через базальную мембрану. Кроме того, тиазидные диуретики умеренно угнетают активность карбоангидразы, что также увеличивает натрийурез. Хлорурез под действием данного препарата осуществляется в количестве, эквивалентном натрийурезу (то есть хлорурез возрастает также на 5-8%). При использовании препарата отмечается умеренная потеря гидрокарбонатного аниона, магния, но увеличение в плазме крови ионов кальция и мочевой кислоты.

Среди всех мочегонных средств тиазиды оказывают наиболее выраженное калийуретическое действие; между тем тиазиды оказывают также наиболее выраженный антигипертензивный эффект, который объясняется мочегонным действием (уменьшение ОЦК), а также снижением содержания натрия в сосудистой стенке, что снижает сосудосуживающие реакции биологически активных веществ. Дихлотиазид также потенцирует действие гипотензивных средств, используемых одновременно с ним.

Данный препарат уменьшает диурез и чувство жажды при несахарном мочеизнурении, снижая при этом повышенное осмотическое давление плазмы крови.

Гипотиазид (гидрохлортиазид, эзидрекс) табл. по 25 и 100 мг. Хорошо всасывается из ЖКТ (90%). Связь с белками плазмы практически незначимая 40-65%. Биодоступность 71%. Фармакокинетика двухкамерная: Т1/2 быстрой фазы 1,7 ч, медленной - 13,1 ч. Аккумулируется в эритроцитах. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-4 часа.

Диуретический эффект начинается через 1-2 часа; максимум - через 4 часа, продолжительность 6-12 часов.

Выводится из организма главным образом почками в неизмененном виде, путем активной секреции (100%).

Циклометиазид назначают по 0,5-2 мг/сут. Из "тиазидов" для амбулаторной практики очень удобен политиазид, который в отличие от предыдущих препаратов, действует 48-72 часа.

Оксодолин (хлортолидон, гигротон) - нетиазидный сульфаниламидный диуретик. Всасывается медленно, в течение 10ч, но почти полностью - до 93%. Кумулирует в эритроцитах, связь с белками плазмы 75.5%. Т1/2 - 19-29ч. Выводится из организма с мочой (до50%), остальное с желчью, через ЖКТ. Диуретический эффект начинается через 2-4 часа и продолжается 24ч и даже до 2-3 суток.

Выпускается в табл. по 50 мг. Назначают утром по 50-200мг, поддерживающая доза 25-100 мг/сут.

Индапамид (индап, арифон) гипотензивное средство диуретического ряда. Наряду с диуретическим эффектом оказывает вазодилятирующее действие. Снижает общее периферическое сопротивление (ОПС), не влияет на сердечный выброс, не нарушает липидный обмен. Механизм снижения ОПС связан с угнетением, уменьшением реактивности сосудистой стенки к норадреналину и ангиотензину II, увеличением синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющей активностью. Антигипертензивный эффект развивается через 7-10 дней от начала приема.

Хорошо всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови устанавливается через 2 ч. Связь с белками плазмы 70-79%, обратимо связывается с эритроцитами. Т1/2 - 14ч. Экскретируется почками в неизмененном виде (до 70%) и фекалиями.

Назначают по 2,5 мг 1р/сут, реже 2 р/сут. МСД - 10 мг.

Побочное действие - тошнота, дискомфорт в эпигастрии, слабость, утомляемость, аллергические реакции, ортостатическая гипотония, нарушения электролитного баланса и КЩР.

Противопоказания - острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелые нарушения функции почек и печени, сахарный диабет в стадии декомпенсации, беременность и лактация.

Клопамид (бринальдикс) - отличается от гипотиазида более высокой натрийуретической активностью, которая наступает через 1-З ч после приема и продолжается 8 -24 ч. Выпускается в табл. по 20 мг, макс. доза 80 мг, выше которой диуретический эффект не нарастает.

Ксипамид - относительно новый диуретик с уникальным перитубулярным механизмом действия; ингибирует реабсорбцию Na+ и С1- в начальном отделе дистального канальца с перитубулярной стороны.

Эффективность ксипамида не зависит от состояния клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Ксипамид особенно эффективен у больных с резистентным отечным синдромом и ХПН любой степени тяжести.

При приеме внутрь Достаточно хорошо всасывается, биодоступность 73%. Очень активно связывается с белками плазмы - 99%. Т 1/2 - 7ч, при снижении функции почек удлиняется до 9ч, а при циррозе печени - не изменяется.

Эффект наступает через 1 ч, максимум действия через 3-6ч продолжается 12-24ч. Назначают по 10-20 мг/сут, при ХПН - 40 мг/сут.

К этой же группе относится пиретанид, 6 мг которого по эффективности равны 40 мг фуросемида. Торасемид обладает более длительным действием, чем фуросемид. Назначают 2,5-5 мг/сут.

Достоинства тиазидных диуретиков:

1. достаточная активность действия;

2. действуют достаточно быстро (через 1 час);

3. действуют достаточно долго (до 10-12 часов);

4. не вызывают выраженных изменений в кислотно-основном состоянии.

Недостатки тиазидных диуретиков:

1. Так как препараты этой группы действуют преимущественно в дистальных канальцах, они в большей степени вызывают гипокалиемию. По этой же причине развивается гипомагниемия, а ионы магния необходимы для поступления калия внутрь клетки.

2. Применение тиазидов приводит к задержке в организме солей мочевой кислоты, что может спровоцировать артралгии у больного с подагрой.

3. Препараты повышают уровень сахара в крови, что у больных сахарным диабетом может привести к обострению заболевания.

4. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, понос, слабость).

5. Редкое, но опасное осложнение - развитие панкреатита, поражения ЦНС.

Показания к применению:

1. Наиболее широко используется при хронических отеках, связанных с хронической сердечной недостаточностью, патологией печени (цирроз), почек (нефротический синдром).

2. При комплексном лечении больных с гипертонической болезнью.

3. При глаукоме.

4. При несахарном диабете (пародоксальный эффект, механизм которого не ясен, но снижается ОЦК, следовательно, снижается чувство жажды).

5. При идиопатической кальциурии и оксалатных камнях.

6. При отечном синдроме новорожденных.

Близкими по активности к тиазидам, но превосходящими их по длительности действия являются препараты КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС) и ОКСОДОЛИН (ГИГРОТОН), а также ИНДАПАМИД и ХЛОРТАЛИДОН.

Калийсберегающие диуретики.

СПИРОНОЛАКТОН (верошпирон; Spironolactonum, Verospironum, "Гедеон Рихтер", Венгрия; в таб. по 0,025) - слабый калийсберегающий диуретик, являющийся конкурентным антагонистом альдостерона. Спиронолактон по химической структуре очень похож на альдостерон (стероид), а потому блокирует альдостероновые рецепторы в дистальным канальцах нефрона, что нарушает обратное поступление (реабсорбцию) натрия в клетку почечного эпителия и увеличивает экскрецию натрия и воды с мочой. Этот диуретический эффект развивается медленно - через 2-5 суток и довольно слабо выражен. Торможение реабсорбции профильтровавшегося в клубочках натрия составляет не более 3%. Вместе с тем, торможение калийуреза проявляется сразу же после введения препарата. Активность спиронолактона не зависит от кислотно-основного состояния. Препарат обладает существенной длительностью действия (до нескольких суток). Это препарат медленного, но длительного действия. Препарат повышает кальцийурез, оказывает прямое положительное инотропное действие на сердечную мышцу.

Верошпирон (спиронолактон, альдактон) табл. по 0,025.

Хорошо всасывается из ЖКТ (до90%). В процессе всасывания подвергается метаболизму в стенке кишечника (имеет высокий пресистемный клиренс). Метаболизируется в печени при "первом прохождении " в большом проценте. Имеет низкую биодостунность - 30%. Активно связывается с белками плазмы - более 90%. Т 1/2 составляет 10-35ч.; при ХНК и циррозе печени, с мочой, выводится 20-35% в неизмененном виде. Назначают после еды (чтобы снизить величину пресистемного клиренса и повысить биодоступность) 3-4 раза в день. Суточная доза препарата - 100-300 мг. Действие начинается через 72 ч и более, полный терапевтический эффект.

Имеется комбинированный препарат альдактона (верошпирона) с тиазидом - альдактон-сальтуцин (50мг альдактона и 5 мг сальтуцина): назначают 6-8 табл/сут.

Триамтерен (птерофен, дайтек) табл.

При приеме внутрь всасывается на 30-70% (до 90%). Более 90% метаболизируется в печени. Метаболиты выводятся в основном с желчью, 5-10% - через почки. Т1/2 - 3ч а метаболита до 12ч, связь с белками плазмы 50-80%.

Назначают по 100-200 мг в сутки.

Входит в состав комбинированного с гипотиазидом препарата триампур. Гипотиазид повышает концентрацию триамтерена в 1,5-2 раза.

При ХПН Т1/2 увеличивается до 10ч. У пожилых людей концентрация триамтерена и его метаболита повышается в 5 раз, что может вызвать тошноту, рвоту, изменение цвета мочи (голубой или зеленый).

Диуретический эффект развивается через 6-8 ч. и продолжается 12-1бч. и более.

Амилорид (мидамор) табл. по 5 мг.

При приеме внутрь всасывается часть препарата, примерно 30-50%. Биодоступность до 40%. Пик концентрации наступает через 3-4 ч. Не метаболизируется в печени, в 25-50% выводится в неизмененном виде.

Т1/2 - 8-9,5 ч. При почечной недостаточности Т1/2 удлиняется до 8-140ч; необходимо избегать его назначение либо снижать дозу наполовину. Применение при печеночной недостаточности безопасно.

Назначают по 5-20 мг/сут (реже до 30 мг).

Входит в состав комбинированных препаратов Модуретик (5мг амилорида и 50 мг гапотиазида); амилорид в комбинации с 40 мг фуросемида или 50-100 мг урегита.

Показания к применению:

1. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона - опухоль надпочечников). До оперативного лечения или при наличии к нему противопоказаний, препаратом выбора для консервативной терапии является верошпирон.

2. При вторичном гиперальдостеронизме, развивающемся при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, нефропатическом синдроме.

3. В комплексной терапии больных гипертонической болезнью.

4. Спиронолактон показан для комбинирования его с другими диуретикими, вызывающими гипокалиемию, то есть для коррекции калиевого баланса, нарушенного при использовании других мочегонных средств (тиазиды, диакарб).

5. Препарат назначают при подагре и сахарном диабете.

6. Спиронолактон назначают также для усиления кардиотонического действия сердечных гликозидов (здесь также важен тот факт, что спиронолактон тормозит калийурез).

7. Гипокалиемия,вызваннаяприменениемдругих ЛС - сердечных гликозидов, глюкокортикостероидов, гомонов и др.

Побочные эффекты:

1. Диспепсические расстройства (боли в животе, диарея).

2. При длительном использовании совместно с препаратами калия - гиперкалиемия.

3. Сонливость, головные боли, кожные сыпи.

4. Гормональные расстройства (препарат имеет стероидное строение): - у мужчин - может возникнуть гинекомастия; - у женщин - вирилизация и нарушения менструального цикла

5. Тромбоцитопения.

Препарат этой же группы - ТРИАМТЕРЕН (птерофен). Выпускается в капсулах по 50 мг. Слабый калийсберегающий диуретик, начало действия через 2 - 4 часа, продолжительность эффекта - 7-16 часов. Нарушает реабсорбцию натрия в собирательных трубочках и тормозит калийурез (дистальные отделы). Препарат усиливает действие других мочегонных средств, особенно тиазидов, предотвращая развитие гипокалиемии. Способствует выведению уратов. Оказывает гипотензивное действие достаточной силы. Препарат нельзя назначать беременным женщинам, так как происходит угнетение редуктазы, фермента, переводящего фолиевую кислоту в фолиниевую.

Калийсберегающим диуретком слабой силы, по среднй продолжительности действия является также препарат АМИЛОРИД (таб. по 5 мг). Препарат ТРИАМПУР является комбинацией триамтерена и дихлотиазида.

Ингибиторы карбоангидразы (КАГ).

ДИАКАРБ (Diacarbum; ацетазоламид, фонурит, диамокс; в порошках и таблетках по 0, 25 или в ампулах по 125; 250; 500 мг). Препарат является мочегонным средством средней скорости и длительности действия (эффект возникает через 1-3 часа и длится около 10 часов, при внутривенном введении - через 30-60 минут, в течение 3-4 часов).

Препарат ингибирует фермент карбоангидразу, который в норме способствует соединению в нефроцитах углекислого газа и воды с образованием угольной кислоты. Кислота диссоциирует на протон водорода и гидрокарбонат-анион, который поступает в кровь, а протон водорода - в просвет канальцев, обмениваясь на реабсорбируемый ион натрия, который вместе с гидрокарбонат-анионом пополняет щелочной резерв крови.

Снижение активности КАГ при применении диакарба происходит в проксимальных отделах нефрона, что приводит к снижению образования в клетках канальцев угольной кислоты. Это обусловливает снижение поступления в кровь гидрокарбонат-аниона, служащего для пополнения щелочного резерва крови, и поступления в мочу иона водорода, обменивающегося на ион натрия. В результате увеличивается выведение натрия с мочой в виде гидрокарбонатов; реабсорбция хлора меняется мало. Последнее в сочетании с уменьшением образования и поступления в кровь гидрокарбонатного аниона приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза. Компенсаторно повышается калийурез, что ведет к гипокалиемии.

Снижение активности КАГ диакарбом в эндотелиальных клетках, клетках хориоидального сплетения, ведет к снижению секреции и улучшению оттока спинномозговой жидкости, что способствует снижению внутричерепного давления. Диакарб понижает продукцию внутриглазной жидкости и снижает внутриглазное давление, особенно значимо у больных с острым приступом глаукомы.

Обмен натрия на калий ведет к тому, что этот диуретик, являясь сравнительно слабым мочегонным средством (торможение реабсорбции натрия не более 3%), вызывает сильнейшую гипокалиемию. Кроме того, в связи с тем, что гидрокарбонат натрия не поступает обратно в кровь на пополнение щелочных резервов, развивается сильнейший ацидоз, а в условиях ацидоза действие диакарба прекращается. Таким образом, можно сделать вывод, что диакарб как мочегонное средство используется редко.

Диакарб (ацетазоламид, фонурит) хорошо всасывается из кишечника при приеме внутрь, а среднем 90% связь с белками плазмы - практически значимая (90-95%). Почти не подвергается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде до 100%. Т1/2 -2,5-3,5 часа.

Диуретический эффект начинается через 2 часа, достигает максимума к 6ч и заканчивается через 12ч после приема. Диуретический эффект нестойкий, т.к. вместе с уменьшением содержания бикарбоната снижается натриевый и водный диурез.

Диакарб назначают по 0,25 - 1 таблетке на 1 прием в сутки ежедневно (по 125-250 мг, не более 500мг 1 раза в день, лучше после завтрака) в течение 3 - 4 дней с последующим перерывом на 2-3 суток, затем такие курсы и повторяют на протяжении 2-3 недель.

Показания к применению:

1. При лечении больных с острым приступом глаукомы (можно в/в).

2. Черепно-мозговая травма с повышением внутричерепного давления.

3. При некоторых формах малых приступов эпилепсии.

4. В сочетании с петлевыми диуретиками для профилактики или устранения метаболического алкалоза.

5. При отравлении салицилатами или барбитуратами для увеличения диуреза и щелочности мочи.

6. При значительном повышении содержания мочевой кислоты в крови с угрозой выпадения ее в осадок при лейкозах, лечении цитостатиками.

7. Для профилактики высотной болезни.

Осмотические диуретики.

К этой группе мочегонных средств относятся маннитол, концентрированные растворы глюкозы, глицерин. Объединяют эти препараты в одну группу общие механизмы действия. Последние обусловливают то, что диуретически эффект этих мочегонных средств сильный, мощный. диуретик фармакологический серозный ингибитор

МАННИТОЛ (МАННИТ; Mannitolum) - шестиатомный спирт, являющийся наиболее сильным из существующих осмотических диуретиков. Он способен увеличить диурез на 20% от всего профильтровавшегося в клубочках натрия.

Выпускается в герметически закрытых флаконах по 500 мл, содержащих 30,0 препарата, а также в ампулах по 200, 400, 500 мл 15% раствора.

Выводится медленно. При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол, как и другие диуретики этой группы, резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК ("высушивающий эффект"). Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением кислотно-основного состояния.

По способности выводить воду из организма, маннитол - почти самый сильный препарат.

Маннитол (манит, осмотерол) вводится внутривенно капельно в виде 15% раствора в дозе от 0,5 до 1,5 г/кг веса больного, но не более 140-180 г в сутки. Действие начинается через 15-20 мин и продолжается 4-5 часов.

Мочевина (карбамид) вводится также внутривенно капельно в виде 30% раствора (разводится ex tempore в 5-10% растворе глюкозы) из расчета 0,75-1,5 г/кг. Эффект наступает через 1-1,5 часа и продолжается в среднем 5-6 часов.

Показания к применению:

Предупреждение развития или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс) является наиболее распространенным показанием.

Маннитол показан как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; а также при отеке гортани. При проведении форсированного диуреза, в частности при отравлении лекарственными средствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), при переливании несовместимой крови.

Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина - опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).

Маннитол используют при отравлении препаратами, выделяющимися почками, в начальном периоде острой почечной недостаточности (ОПН), для профилактики ОПН.

Ишемия почки при операциях с искусственным кровообращением.

Маннитол увеличивает ренальный плазмоток и гломерулярное гидростатическое давление, вследствие вызываемой им вазодилятации афферентных артериол.

Побочные эффекты:

Головная боль, тошнота, рвота, иногда аллергические реакции.

Под силой действия диуретиков следует понимать их способность выводить определенное количество натрия, выраженное в % по отношению ко всему профильтрованному натрию, и увеличивать скорость диуреза.

1. Сильные или мощные диуретики вызывают экскрецию 20-25% профильтрованного натрия и увеличение скорости выделения мочи до 8 мл/мин и более. Сюда относятся "петлевые" диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид и др.) и в меньшей степени осмотические диуретики (маннитол, мочевина). Но для последних в основном характерен более мощный водный диурез, чем натрийурез.

2. Диуретики средней силы, умеренные, вызывают экскрецию 5-10% профильтрованного натрия и увеличение скорости выделения мочи до 5 мл/мин. Сюда относятся "тиазидовые" диуретики (гипотиазид, политиазид, циклометиазид, "калийсберегающие" диуретики - верошпирон, амилорид, триамтерен, и в последнее время - диакарб.

3. Подразделение диуретиков по скорости наступления эффекта и продолжительности действия

При остром отеке легких препаратом выбора будет фуросемид, оказывающий мощное, быстрое и относительно короткое действие, вызывая при этом не только мочегонный, но и венодилятирующий эффект. При наличии метаболического алкалоза, глаукоме, внутричерепной гипертензии диуретиком выбора можно считать диакарб, а для профилактики рецидива мочевого кальциноза - "тиазиды". Работая с больными или разбирая ситуационные задачи со своими преподавателями на практических занятиях Вы сможете более четко представить себе алгоритм выбора диуретиков в конкретной клинической ситуации, основываясь на знаниях представленной классификации.

Помимо вышеуказанных диуретиков есть комбинированные препараты: Альдактазид = Спиронолактон 25 мг + Гипотиазид 25 мг рек. 1 -4 р/д.

Диазид = Триамтрен 50 мг + Гипотиазид 25 мг рек. 1 -4 р/д Максзид = Триамтрен 75 мг + Гипотиазид 50 мг рек. 1 р/д Максзид-25 мг = Триамтрен 37,5 мг + Гипотиазид 25 мг -1 р/д Модуретик = Амилорид 5 мг + Гипотиазид 50 мг - 1 или 2 р/д Триампур = Триамтрен 25 мг + Гипотиазид 12,5 мг.

В проведении диуретической терапии можно выделить 2 этапа:

1. Активная терапия.

2. Поддерживающая терапия.

Под активной терапией понимают:

а) при отечном синдроме - достижение определенной степени преобладания выведения натрия и воды над поступлением, снижение массы тепа больных;

б) при артериальной гипертонии величину снижения артериального давления до оптимальных величин для данного больного.

К активной терапии чаще прибегают при наличии выраженного отечного синдрома или высокой артериальной гипертонии. Обычно диуретики назначают ежедневно, дозу подбирают индивидуально таким образом,

чтобы создать в организме отрицательный баланс натрия и увеличить диурез в 1,5-2 раза по сравнению с количеством принятой жидкости (выпитой и введенной), реже в 2,5 раза (у больных анасаркой).

Ежедневная активная терапия лучше, чем прием диуретиков через 1-2-3 дня, т.к. перерывы в приеме препаратов ведут к накоплению натрия и воды и плохо переносятся больными. Как пишется в Вашингтонском справочнике лучше ежедневно добиваться диуреза в 2-2,5 л, чем 4 литра через день.

Побочное действие диуретиков.

Применение диуретиков нередко сопровождается побочными эффектами, которые прежде всего касаются водно -электролитного гомеостаза, кислотно-щелочного равновесия, обмена углеводов и липидов, фосфатов, мочевой кислоты. Имеются также специфические виды побочного действия, например, эндокринные нарушения при лечении спиронолактоном, ототоксическое -- при использовании петлевых диуретиков.

1. Нарушения водного баланса

Эти нарушения легко обратили на себя внимание сразу, как только началось широкое клиническое применение диуретиков и их использование здоровыми людьми для уменьшения массы тела.

Дегидратация. Вследствие усиленной экскреции натрия мочегонные средства, особенно часто петлевые (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид) и тиазидовые (гидрохлортиазид), могут вызывать внеклеточную дегидратацию. При этом уменьшается объем циркулирующей крови. «Синдром обезвоживания и обессоливания» может развиться вследствие неправильного подбора дозы (обычно это касается "петлевых" диуретиков) или назначения больших доз, если больные получают "форсированный" диурез. "Форсированным" диурезом называется увеличение выведения мочи в 4-5 и более раз по сравнению с количеством "принятой" жидкости.

Клинически это проявляется резким ухудшением состояния в виде ортостатической гипотензии, тахикардии (особенно ночью и по утрам), аритмии, диспепсических расстройств (тошнота, рвота), головной боли, дезориентацией, возможно даже развитием комы и др. Реже встречается общая дегидратация, при которой понижается тургор кожи, отмечается выраженная сухость во рту.

Особенно неблагоприятно общая дегидратация влияет на больных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, тяжелыми заболеваниями почек, на состояние пожилых пациентов, у которых нередко развивается общая заторможенность, принимаемая за церебральные нарушения сосудистого генеза.

При лабораторном исследовании - выраженная дегидратация, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия и т.д.

Для коррекции необходима отмена диуретиков и проведение инфузионной терапии, направленной на восстановление водно-электролитного баланса, а также необходимо повысить количество потребляемой воды и поваренной соли.

Гипергидратация -- менее типичный побочный эффект. Она возможна при использовании осмотических диуретиков (особенно маннитола), вызывающих переход жидкости из интерстиция в сосуды. Возможно развитие отека легких, особенно при сопутствующем нарушении выделительной функции почек.

Меры помощи заключаются в ограничении количества воды и соли в рационе, назначении петлевого или тиазидового мочегонного препарата.

2. Нарушения электролитного баланса.

Гипокалиемия (уменьшение уровня калия в сыворотке крови ниже 3,5 ммоль/л). Данный побочный эффект является наиболее типичным при использовании тиазидовых диуретиков (гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, клопамид, в меньшей степени -- индапамид). Несколько реже гипокалиемия наблюдается у пациентов, получающих ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) или препараты петлевого действия. Частота ее развития, обычно колеблется в пределах 5-50%, а при лечении гидрохлортиазидом -- от 50 до 100%. Она прямо пропорциональна дозе диуретического препарата. Так, гипокалиемия при назначении гидрохлортиазида в суточной дозе 25 мг зарегистрирована у 19% больных, 50 мг -- у 31%, а 100 мг -- у 54% . При некоторой условности этих данных важно, что в случае однократного приема препарата в течение суток риск развития гипокалиемии уменьшается.

Наиболее часто гипокалиемия возникает у женщин и пожилых больных. Ее развитие облегчается при гиперальдостеронизме (нефротический синдром, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, цирроз печени), при одновременном назначении двух диуретиков, сочетании салуретиков с глюкокортикостероидными препаратами, способствующими потере калия, и при малом содержании калия в пищевом рационе.

Механизм гипокалиемии в основном связан с увеличением поступления ионов натрия в дистальные канальцы, к месту Na/K обмена (петлевые диуретики, тиазиды). Аналогичным эффектом сопровождается повышенный приток бикарбонатов в дистальный отдел нефрона (ацетазоламид). Повышенная почечная экскреция хлоридов, вызываемая диуретиками, также играет роль в повышении секреции ионов калия из крови в просвет канальцев. В механизме развития гипокалиемии играет роль и уменьшение объема внеклеточной жидкости, закономерно приводящее к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и усилению канальцевой секреции калия под влиянием альдостерона.

Гипокалиемия опасна прежде всего в связи с сердечными аритмиями (тахикардия, экстрасистолия), особенно при уровне калия менее 3 ммоль/л. Она усиливает токсичность сердечных гликозидов, что требует тщательного контроля содержания калия в крови. Кроме того, гипокалиемия способствует нарушению белкового баланса организма.

Для гипокалиемии характерно появление мышечной слабости, мышечные подергивания, сердцебиение, вздутие живота, запоры, анорексия. Могут наблюдаться судороги икроножных мышц, полиурия. Характерны изменения на ЭКГ - снижение сегмента SТ, снижение амплитуды или инверсия зубца Т, удлинение интервала QТ.

Для предотвращения гипокалиемии необходимо стремиться к использованию минимально эффективной дозы диуретиков, средней длительности действия; ограничить потребление поваренной соли до 4-6 г/сут, увеличить потребление калия с пищей, калийсберегаюшие диуретики или препараты калия. Используют богатую калием диету, назначают препараты (панангин или аспаркам, хлорид калия и др.). Следует помнить, что запасы калия восстанавливаются только в дни, свободные от приема диуретиков. Для лучшего усвоения калия рекомендуется его вводить вместе с глюкозой (декстрозой) и расчетной дозой инсулина, назначаются нестероидные и стероидные анаболики.

Коррекция гипокалиемии заключается в назначении также калийсодержащих заменителей поваренной соли, например, санасола, которые не только восполняют потери калия, но и потенцируют салуретический эффект мочегонных препаратов. Заслуживает внимания назначение комбинированных диуретических препаратов (триампур, в котором сочетаются гидрохлортиазид и триамтерен), снижающих риск развития гипокалиемии.

Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови превышает 5,5 ммоль/л) может развиться вследствие бесконтрольного применения калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид). Гиперкалиемия регистрируется у 9-10% больных, получающих указанные препараты, особенно у пожилых пациентов, страдающих заболеваниями почек с ухудшением их выделительной функции (особенно при почечной недостаточности), а также сахарным диабетом. Обычно ее выраженность невелика (около 6,0-6,1 ммоль/л) и для жизни не опасна (угроза остановки сердца возникает при уровне калия 7,5 ммоль/л и выше). Облегчает развитие гиперкалиемии одновременный прием калийсберегающего диуретика и солей калия, в том числе заменителя поваренной соли санасола и аналогичных препаратов, потребление большого количества богатых калием фруктовых соков.

Калийсберегающие диуретики нельзя сочетать с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами рецепторов к ангиотензину-II, поскольку эти препараты сами способны повышать уровень калия в крови.

У больных появляются дискомфорт в эпигастрии, металический вкус во рту, мышечная слабость, регидность и парестезии в pyкax и ногах. На ЭКГ регистрируются уширение интервала РQ, высокие "гигантские" зубцы Т, уширение комплекса QRS, возможна внезапная остановка сердца.

Меры помощи при гиперкалиемии заключаются в исключении пищевых продуктов, содержащих много калия, назначении петлевых диуретиков (в/вено вводят фуросемид 4-6мл); внутривенном введении раствора глюконата кальция (10мл 10% раствора при выраженных изменениях на ЭКГ); в/венном введении 10% раствора глюкозы или декстрозы 300-400мл с инсулином (из расчета 1 ЕД инсулина на 3 г глюкозы или декстрозы), для перемещения ионов калия во внутриклеточное пространство; гидрокарбонат натрия в/венно по 40-160 мэкв до исчезновения ЭКГ признаков.

При неэффективности указанных мероприятий - гемодиализ.

Гипомагниемия - (концентрация магния в сыворотке крови ниже 0,7 ммоль/л) может быть вызвана теми же диуретическими препаратами, что и гипокалиемия. Снижение уровня магния в крови наблюдается примерно у половины больных, получающих диуретическую терапию, особенно часто -- у пожилых больных и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Механизм развития гипомагниемии обусловлен в основном непрямым действием препаратов (уменьшение объема циркулирующей крови, альдостеронизм). Повышенная экскреция с мочой магния может привести к его дефициту и развитию аритмий, особенно при применении "петлевых" диуретиков, в меньшей степени "тиазидовых".

Гипомагниемия, как и гипокалиемия, манифестируется преимущественно нарушениями сердечного ритма, повышением токсичности сердечных гликозидов. Ее коррекция требует применения солей магния в/в или внутрь, которые содержатся в уже упомянутых препаратах панангине, аспаркаме.

Гипонатриемия (уровень натрия в сыворотке крови ниже 135 ммоль/л) в 25-30% случаев обусловлена бесконтрольным приемом диуретических препаратов. Наиболее часто она наблюдается при использовании тиазидовых диуретиков, реже -- петлевых и калийсберегающих препаратов. Более редкое развитие гипонатриемии у больных, получающих петлевые мочегонные, объясняется тем, что последние нарушают почечные механизмы осмотического концентрирования и разведения мочи, тогда как тиазидовые диуретики, преимущественно влияющие в области кортикального разводящего сегмента восходящего колена петли Генле, блокируют лишь механизмы разведения мочи. В основе гипонатриемии и гипоосмотичности крови лежит прежде всего увеличение почечной экскреции натрия, увеличение активности РААС, усиление жажды и повышение питьевой активности, что способствует гемодилюции. Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, тоже благоприятствует развитию гипонатриемии, так как ведет к перемещению натрия из внеклеточного пространства внутрь клеток и вызывает изменение реактивности осморецепторов, благодаря чему повышается секреция антидиуретического гормона (АДГ) и повышается реабсорбция осмотически свободной воды.

...

Подобные документы

Сущность мочегонных средств (диуретики) как вещества, увеличивающего выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях организма. Салуретики (производные сульфамоилантраниловой и сульфамоилбензойной кислот).

презентация , добавлен 26.04.2015


Классификация мочегонных средств, их характеристика и механизм действия. Выведение из организма мочи и уменьшающие содержание жидкости в тканях и серозных полостях. Торможение реабсорбции ионов натрия в почечных канальцах, уменьшением реабсорбции воды.

презентация , добавлен 17.11.2013


Характеристика основных процессов, которые играют главную роль в образовании мочи. Понятие диуретиков как группы лекарственных веществ, способствующих выделению натрия с мочой и уменьшению объема внеклеточной жидкости. Механизм действия диуретиков.

презентация , добавлен 19.04.2014


Синтез ацетилсалициловой кислоты. Производные антраниловой кислоты. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Механизм действия, ингибирование циклооксигеназы. Фармакологические и побочные эффекты, показания, дозировка и противопоказания НПВС.

презентация , добавлен 31.10.2014


Клиническая фармакология антиоксидантов. Антирадикальные средства. Антиоксидантные ферменты и их активаторы (супероксиддисмутаза, натрия селенит). Блокаторы образования свободных радикалов, антигипоксанты. Клиническая фармакология антигипоксантов.

реферат , добавлен 14.06.2010


Общая характеристика болезней сердечно-сосудистой системы. Фармакологические группы лекарственных средств. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты. Показания и режим дозирования. Побочные эффекты и противопоказания к назначению.

курсовая работа , добавлен 14.06.2015


Фармакология контрацептивных стероидов: эстрогены, прогестагены (прогестины). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), их виды и состав. Механизм контрацептивного действия, неконтрацептивные влияния КОК. Побочные эффекты оральной контрацепции.

контрольная работа , добавлен 16.02.2008


Понятие клинической фармакологии, история развития. Приказ № 131 "О введении специальности "клиническая фармакология". Ее значимость в современной медицине. Особенности лекарственного взаимодействия. Нежелательные эффекты ЛС и методы их профилактики.

реферат , добавлен 14.01.2010


Средства, повышающие ритмические сокращения миометрия. Побочные эффекты окситоцина. Остановка послеродовых гипотонических кровотечений. Физиологическая роль витаминов. Препараты простагландинов и средства, повышающие преимущественно тонус миометрия.

реферат , добавлен 28.04.2012


Отечный синдром - избыточное накопление жидкости в тканях организма и серозных полостях, проявляющееся в увеличении объема и изменении физических свойств тканей, нарушении функций отечных органов. Виды и классификация отеков, причины их развития, лечение.

Мочегонные средства (диуретики) - лекарственные препараты, училивающие ввыведение из организма мочи. Основная идея, положенная в основу механизма действия подавляющего большинства диуретиков, заключается в том, чтобы нарушить реабсорбцию ионов натрия. В этом случае значительно большее количество электролита будет экскретироваться, что повлечёт увеличение выделения воды, поскольку в организме она транспортируется главным образом по осмотическому градиенту (см. Мочевыделительная система), создаваемому именно ионами натрия.

Классификация мочегонных средств

Мочегонные средства представлены следующими группами:

1. Осмотические диуретики: маннит, мочевина.
2. Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид (диакарб).
3. Петлевые диуретики: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид, клопамил (бриналъдикс), торасемид и др.
4. Тиазидные диуретики: гидрохлортиазид, циклометиазид, хлорталидон, индапамид и др.
5. Антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон).
6. Калийсберегающие диуретики: амилорид, триамтерен.
7. Растительные мочегонные средства: трава хвоща полевого, листья брусники, бадана и др.

Фармакологическая характеристика мочегонных средств

Диуретики оказывают различное по выраженности и продолжительности влияние на мочеобразование, что зависит от физико-химических свойств и механизма действия.

Осмотические диуретики : маннит, мочевина.

Осмотические диуретики применяются в основном при ургентных состояниях: отёк мозга, отёк легких, гипертонический криз и т.д. Эти препараты вводятся в больших дозах (прядка 30 г) инфузионно. Механизм диуретического действия основан на том, что маннит и мочевина, попадая в нефрон, создают высокое осмотическое давление, нарушая тем самым обратное всасывание воды.

Лекарственные формы:

• Маннит - флаконы по 500 мл, содержащие 30 г сухого вещества; ампулы по 200, 400 и 500 мл, содержащие 15% раствор препарата.
• Мочевина - флаконы по 250 и 500 мл, содержащие по 30,45,60 и 90 г сухого вещества.

Ингибиторы карбоангидразы : ацетазоламид (диакарб).

Механизм действия данного препарата достаточно сложен. Блокируя фермент карбоангидразу, ацетазоламид нарушает процесс синтеза угольной кислоты в клетках проксимальных канальцев. В результате, не образуются протоны водорода, необходимые для работы Na⁺/H⁺-обменника, что проводит к нарушению реабсорбции натрия и воды в конце проксимальных канальцев.

Как мочегонное средство ацетазоламид применяется редко, поскольку обладает сравнительно слабым диуретическим эффектом. Однако у него есть ряд довольно специфических показаний к применению, выявленных в последние годы. Он оказывает благоприятный терапевтический эффект при лечении глаукомы. Данный эффект объясняется тем, что в образовании внутриглазной жидкости, усиление которого является одной из причин глаукомы, определенную роль играет карбоангидраза. Блокада этого фермента способствует уменьшению синтеза внутриглазной жидкости и снижению внутриглазного давления.

Кроме того, недавние исследования показали способность ацетазоламида ослаблять проявления горной болезни. Давно известна способность ацетазоламида облегчать течение эпилепсии, особенно у детей, что позволяет применять этот препарат в комплексной терапии этого заболевания.

Лекарственные формы:

• Диакарб - таблетки по 0,25.

Петлевые диуретики : фуросемид (лазикс); этакриновая кислота (урегит); буметанид; клопамил (бриналъдикс); торасемид и др.

Петлевые диуретики представляют большой практический интерес. Механизм мочегонного действия этих препаратов этой группы основан на их способности ингибировать Na⁺-K⁺-2C1⁻ котранспортер в толстом восходящем отделе петли Генле, в результате чего развивается быстрый и мощный диуретический эффект (до 15 л в сутки).

Показаниями для применения явлтются такие ургентные состояния как острый отёк мозга, отёк легких, острая сердечная недостаточность, а также гипертоническая болезнь, особенно в период обострения (гипертонический криз). Гипотензивное действие петлевых диуретиков определяется уменьшением объема циркулирующей крови и снижением концентрации натрия в крови, что способствует повышению эластичности сосудов и уменьшению их чувствительности к катехоламинам (норадреналин и адреналин).

Однако, несмотря на мощный гипотензивный эффект, для длительного лечения гипертонической болезни петлевые диуретики применять нецелесообразно из-за быстрого снижения диуретического эффекта (повторные введения характеризуется значительным ослаблением мочегонного действия), компенсаторного повышения артериального давления, нарушений электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия и т.д.), возможности развития псевдогиперпаратиреоза (заболевания, при котором повышена продукция паратиреоидного гормона) вследствие ингибирования канальцевой реабсорбции ионов кальция.

Лекарственные формы:

• Фуросемид - таблетки по 0,04; ампулы по 2 мл, содержащие 1% раствор препарата.
• Этакриновая кислота - таблетки по 0,05; ампулы, содержащие по 0,05 натриевой соли этакриновой кислоты.
• Клопамид - таблетки по 0,02.

Тиазидные диуретики : гидрохлортиазид; циклометиазид; хлорталидон; индапамид и др.

Тиазидные диуретики - наиболее распространённая в амбулаторной практике группа мочегонных средств. Механизм действия данных препаратов заключается в блокаде Na⁺-C1⁻ котранспортера в дистальных канальцах. В результате развивается достаточно выраженный диуретический эффект, который в отличие от эффекта петлевых диуретиков, сохраняется довольно продолжительное время. В этой связи препараты данной группы являются наиболее подходящими диуретиками для длительного лечения хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Тиазидные диуретики широко используются в различных комбинированных гипотензивных препаратах.

В то же время, продолжительное введение тиазидных диуретиков сопряжено с целым рядом довольно серьёзных побочных эффектов. Главный из них - выведение из организма ионов калия (калийуретическое действие). Как показали многолетние исследования, в которых были задействованы клиники различных государств, такое действие может привести к осложнениям со стороны работы сердца вплоть до так называемой внезапной сердечной смерти . Поэтому применение тиазидных препаратов должно сочетаться с препаратами калия (калия хлорид, панангин и др.) и калийсберегающими диуретиками.

К существенным побочным эффектам тиазидов следует также отнести диабетогенное действие, в основе которого лежит их способность активировать калиевые каналы в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к нарушению продукции инсулина, а также повышение концентрации уратов в крови (гиперурикемия).

Лекарственные формы:

• Гидрохлортиазид - таблетки по 0,025 и 0,1;
• Циклометиазид - таблетки по 0,0005;
• Хлорталидон - таблетки по 0,05;
• Индапамид - драже по 0,0025.

Антагонисты алъдостерона : спиронолактон (верошпирон).

Механизм действия спиронолактона основан на способности блокировать альдостероновые рецепторы в дистальных канальцах, вследствие чего альдостерон не оказывает действие на почки, реабсорбция натрия и воды нарушается, развивается мочегонное действие. Применяется спиронолактон в основном в комбинации с тиазидными и петлевыми диуретиками, поскольку сохраняет в организме ионы калия.

В последние годы выявлено новое направление в клиническом применении спиронолактона. Выяснилось, что блокируя альдостероновые рецепторы, которые были обнаружены в миокарде, этот препарат эффективно препятствует развитию сердечного ремоделирования. Этот патологический процесс активируется после инфаркта миокарда и направлен на замещение сохранившихся мышечных волокон соединительной тканью. Установлено, что использование спиронолактона в составе комбинированной терапии на 30% уменьшает смертность в течение 5 лет после перенесённого инфаркта миокарда.

Из других особенностей препарата известно, что он блокирует андрогенные (тестостероновые) рецепторы, в связи с чем у некоторых мужчин возможно развитие гинекомастии и импотенции. У женщин это свойство препарата с успехом используется в лечении различных гиперандрогений (заболевания, обусловленные повышенным уровнем тестостерона), в том числе гирсутизма, гипертрихоза, поликистоза яичников и др.

Лекарственные формы:

• Спиронолактон - таблетки по 0,025 и 0,1.

Калийсберегающие диуретики : амилорид, триамтерен.

Механизм действия этих мочегонных средств заключается в их способности блокировать Na⁺K⁺-обменник, находящийся в конце дистальных канальцев и начале собирательных трубок. Препараты этой группы обладают сравнительно слабым диуретическим эффектом. Главное свойство этих лекарственных средств - способность сохранять в организме ионы калия, с чем связано их название.

Калийсберегающие мочегонные средства применяются главным образом в комбинации с тиазидными диуретиками с целью предотвращения гипокалиемического действия последних.

Лекарственные формы:

• Триамтерен - капсулы по 0,05.

Растительные мочегонные средства : трава хвоща полевого, листья брусники и толокнянки, трава зимолюбки, листья бадана и др.

Эти средства обладают умеренным мочегонным действием, которое развивается постепенно. Механизм действия растительных мочегонных средств чаще всего основан на усилении клубочковой фильтрации. Как правило, диуретический эффект сочетается с противомикробным (возможно, за счёт образующегося гидрохинона), что позволяет с успехом использовать их в лечении микробных заболеваний мочевыводящих путей.

Растительные мочегонные средства применяются в виде настоев, отваров. Входят в состав многих лекарственных растительных сборов.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.